本发明涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对心血管疾病有治疗作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
背景技术
心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。
其中冠状动脉硬化是极为常见的一种心脑血管疾病，动脉粥样硬化是一组动脉硬化的血管病中常见的最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。
动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，多由脂肪代谢紊乱，神经血管功能失调引起。常导致血栓形成、供血障碍等。也叫粥样硬化。
动脉粥样硬化的症状主要决定于血管病变及受累器官的缺血程度，主动脉粥样硬化常无症状，冠状动脉粥样硬化者，若管径狭窄达75％以上,则可发生心绞痛、心肌梗塞、心律失常，甚至猝死。脑动脉硬化可引起脑缺血、脑萎缩，或造成脑血管破裂出血，肾动脉粥样硬化常引起夜尿、顽固性高血压、严重者可有肾功能不全。肠系膜动脉粥样硬化可表现为饱餐后腹痛便血等症状。下肢动脉粥样硬化引起血管腔严重狭窄者可出现间歇性跛行、足背动脉搏动消失，严重者甚至可发生坏疽。
本发明公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病尤其是冠状动脉粥样硬化的药物。
技术实现要素：
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心血管疾病药物的式i化合物。
本发明的另一个目的是提供制备式i的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有式i的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。
本发明具有式i结构的化合物i具有下述结构式：
本发明所述式i化合物通过以下步骤合成：
化合物a进行甲基化反应，得到化合物b，化合物b用溴化试剂处理得到化合物c，c在碱存在下与四氮唑反应得到化合物d，d经酰胺化反应得到化合物i。
本发明通过各项试验测定了如式i化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式i结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1为本发明制备得到的化合物i的结构式。
图2位本发明制备得到的化合物i的反应方程式。
具体实施方式
实施例1：
将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20ml乙醚中，在50℃下搅拌30分钟，后加入10mmol(2.24g)化合物a、3mmoldcc搅拌在60℃下搅拌30分钟、反应10h后，将反应混合物倾入100ml冰水中，搅拌，用浓盐酸调节ph＝6，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到b的纯品，esi-ms，m/z＝266.08([m+nh4]+)。
8mmol(2.13g)化合物b溶于20ml甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加2.71g(10mmol)pbr3溶于2ml干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌半小时后倾入100ml冰水中，搅拌，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到c的纯品，esi-ms，m/z＝327.99([m+h]+)。
将6mmol(1.97g)化合物c和8mmol四氮唑溶于10mldmf中，搅拌，加入3.32g(24mmol)k2co3，100℃下继续搅拌直到原料消耗完毕(10小时)。反应混合物倾入100ml冰水中，搅拌，用浓盐酸调节ph＝2，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到d的纯品，esi-ms，m/z＝318.28([m+h]+)。
将5mmol(1.59g)化合物d和8mmol二氯亚砜溶于20ml甲苯中，室温下搅拌反应30分钟，后加入3mmoltea并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入100ml冰水中，搅拌，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到i的纯品，esi-ms，m/z＝433.42([m-h]-)。
其物理性质：
1h-nmr:δh(dmso):1.33(t,3h),2.08(s,3h),3.98(s,2h),6.67(d,1h),6.8(d,1h),6.9(d,1h),7.58(d,1h),7.72(d,1h),7.82(d,1h),8.0(s,1h),8.20(s,1h),8.23(s,1h),8.92(s,1h),12.4(s,1h)。
元素分析：理论值：c:58.19,h:4.42,n:22.62
实测值：c:58.02,h:4.46,n:22.42。
实施例2：
本发明所述式i化合物的药理实验及结果
1、最大耐受性实验
取体重20±2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式i化合物的浓度为100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正常，没有死亡，未检测到ld50，认为其无毒。
2、抑制血小板聚集试验：
取体重为180-220g健康的wistar大白鼠70只，雌雄各半，随机取10只大鼠作生理盐水阴性对照组，其余60只大鼠随机分成两组。实验组：静脉注射式i化合物，阳性对照组：静脉注射阿司匹林。各组均采用(300μg/kg，500μg/kg，800μg/kg)三个剂量组，均配成1mg/ml的溶液，连续给药六天。在第三天、第六天各采血2ml，其中0.8ml血加0.2ml枸椽酸钠(3.8％)抗凝，另取0.8ml血加0.2mledta抗凝，将血标本放入血小板聚集仪用adp诱导，检测其凝聚力的变化。
发现对照组血小板凝聚力明显高于式i化合物组和阿司匹林组，而血小板抑制力则明显低于式i化合物组和阿司匹林组，都有显著差异(p<0.04)，式i化合物组与同剂量的阿司匹林组比较，两组椰油显著差异，其中式i化合物的血小板抑制力明显高于阿司匹林，而其血小板凝聚力则明显低于阿司匹林，且与剂量、持续给药时间呈正相关。
3、血小板胞浆cgmp浓度检测:
样品采集如上。将edta抗凝血制备的prp作血小板计数后，取200μlprp加入10μmol/l的adp诱导血小板聚集。3000转/分钟，离心10分钟，弃去上清液，沉淀以4.75的醋酸缓冲液悬浮后放入-20℃冰箱冻融一次，离心取上清液用125i-cgmp试剂盒检测血小板的cgmp的浓度。结果式i化合物组cgmp含量上升且与给药剂量呈正相关，而加入精氨酸甲酯，cgmp含量与生理盐水组比较含量变化不大，与只给式i化合物比较有显著性差异，进一步证实了式i化合物能使组织中cgmp含量增加的效果。
由上述实施例表明，本发明的式i化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使用，毒性较低，副作用较少，能有效抑制血小板凝集，适用于治疗冠状动脉粥样硬化。