本发明涉及一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，特别涉及(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸的制备方法。
背景技术：
(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸，是由gileadscience公司研制的抗丙肝药物velpatasvir关键中间体，该药物2016年和索非布韦以复方突破性药物经美国fda批准上市，单方目前进行临床二期，是一种泛基因型ns5a抑制剂，与现有的治疗方案相比有着重大进展。
维帕他韦(velpatasvir)结构式如下所示：
其关键中间体(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸如下式所示：
目前已报道的化合物2的合成，主要有以下三种方法：
方法1:fujimori等在专利us20150361073中以(4s)-n-boc-4-氰基-l-脯氨酸甲酯为原料，通过氰基水解酯化、酯水解、羧基酰氯化还原得醇，再羟基甲基化，最后碱水解制备目标产物2。
但是该方法原料需使用到剧毒的氰化钠，来源受限。
方法2：fujimori等在专利us20150361073中还以boc保护氨基酸酯为起始原料，与甲乙酐环合、pd/c还原双键、酯基还原、再羟基甲基化、水解得到产品。
该路线简洁，但其原料氨基酸酯价格昂贵，生产成本高。
方法3：fujimori等在专利us20150361073中以4-乙烯基-n-boc-l-脯氨酸为原料，经羧基保护、双键硼烷还原、羟基甲基化得消旋化目标产物，最后拆分得目标产物2。
无疑拆分导致路线收率低，环境污染严重。
因此，针对上述路线问题，找到一种原料便宜易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的路线，可顺利用于目标化合物2的合成，是目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的抗丙肝病毒药物关键中间体(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种抗丙肝病毒药物关键中间体(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在缚酸剂的作用下，4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸酯与磺酰氯缩合生成磺酸酯4；其中r为c1～4烷基；
(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯4与甲氧基甲基溴化镁发生亲核反应生成化合物3；
(3)化合物3用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸(化合物2)。
优选的，所述步骤(1)中使用的4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸酯5为4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸甲酯、4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸乙酯、4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸正丙酯、4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸异丙酯或4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸叔丁酯。
优选的，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
优选的，所述步骤(1)中4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸酯5与磺酰氯、傅酸剂的摩尔比为1：1.1～1.3：2.2～3。
优选的，所述步骤(1)中傅酸剂包括吡啶、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
优选的，所述步骤(2)所用的铜催化剂为碘化亚铜；锂盐包括liome或lix，其中x为氟、氯、溴或碘；有机碱包括吡啶、四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
优选的，所述步骤(2)所用的溶剂为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷。
优选的，所述步骤(2)所用的磺酸酯4、甲氧基甲基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：1～3：0.05～0.2：0.5～2：0.2～1；进一步的，磺酸酯4、甲氧基甲基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：2～3：0.1～0.2：0.5～1：0.2～1。
优选的，所述步骤(3)中化合物4和氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2。
本发明的有益效果是：通过磺酸酯和格氏试剂亲核取代反应引入目标产物结构和手性，克服了已有的拆分和手性源方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
①(4r)-对甲基苯磺酸酯基-n-boc-l-脯氨酸叔丁酯(4)的制备
化合物5(4r)-羟基-n-boc-l-脯氨酸叔丁酯(25g,87mmol,1eq)溶于150ml二氯甲烷中，加入吡啶(18ml,191mmol，2.2eq)，冰浴降温至0～5℃。该温度下分批加入对甲基苯磺酰氯(21.4g，95.7mmol,1.1eq)，加毕，搅拌反应3h，tlc检测原料基本反应完全。向反应液中加入50ml水，搅拌15min，静置分层，水层用50mldcm提取，合并二氯甲烷，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝8:1)得33.8g无色油状物(收率88.0％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ9.80(t,2h)；2.75-2.73(m,4h)；.esi-ms(m/z):87.1[m+h]+。
②(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸叔丁酯(3)的制备
反应瓶中依次加入cui(0.86g,4.5mmol,0.1eq)和liome(1.8g，45.3mmol，1eq)，100ml无水thf，搅拌10min，之后加入化合物4(20g，45.3mmol，1eq)、四甲基乙二胺(1g，9mmol，0.2eq)和甲氧甲基溴化镁(13.5g，90.6mmol，2eq)，室温条件下0℃搅拌过夜，tlc检测原料化合物4消耗完全，加入饱和氯化铵溶液50ml淬灭，反应液用二氯甲烷提取(60mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝15:1)得约11.7g无色油状物，收率82.1％。1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.51-7.45(m,2h)；1.61-1.60(m,4h)；1.33(s,18h).esi-ms(m/z):315.5[m+na]+。
③(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸(2)的制备
化合物3(10g，31.7mmol，1eq)溶于50mlthf中，加入lioh(0.76g，31.7mmol，1eq)水溶液(5ml)，室温搅拌6h，tlc检测反应完全。反应液调节ph至6～8，用二氯甲烷提取(50mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用正己烷：二氯甲烷重结晶，得约7.2g类白色固体，收率90.0％。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ8.3(br,2h)；7.36-7.24(m,10h)；3.39(m,2h)；3.0-2.97(dd,2h)；2.81-2.77(dd,2h)；1.76-1.57(m,4h)；1.22(s,18h).esi-ms(m/z):477.7[m+h]+。
实施例2
①(4r)-对甲基苯磺酸酯基-n-boc-l-脯氨酸叔丁酯(4)的制备
化合物5(4r)-羟基-n-boc-l-脯氨酸叔丁酯(25g,87mmol,1eq)溶于150ml二氯甲烷中，加入三乙胺(36.2ml,260mmol，3eq)，冰浴降温至0～5℃。该温度下分批加入甲磺酰氯(13.0g，113.1mmol,1.3eq)，加毕，搅拌反应3h，tlc检测原料基本反应完全。向反应液中加入50ml水，搅拌15min，静置分层，水层用50mldcm提取，合并二氯甲烷，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝8:1)得34.1g无色油状物(收率88.7％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ9.80(t,2h)；2.75-2.73(m,4h)；.esi-ms(m/z):87.1[m+h]+。
②(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸叔丁酯(3)的制备
反应瓶中依次加入cui(1.72g，9.0mmol,0.2eq)和libr(1.97g，22.7mmol，0.5eq)，100ml无水thf，搅拌10min，之后加入化合物4(20g，45.3mmol，1eq)、三乙胺(4.5g，45mmol，1eq)和甲氧甲基溴化镁(20.3g，135.9mmol，3eq)，室温条件下0℃搅拌过夜，tlc检测原料化合物4消耗完全，加入饱和氯化铵溶液50ml淬灭，反应液用二氯甲烷提取(60mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝15:1)得约11.9g无色油状物，收率83.5％。1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.51-7.45(m,2h)；1.61-1.60(m,4h)；1.33(s,18h).esi-ms(m/z):315.5[m+na]+。
③(4s)-n-boc-4-甲氧基甲基-l-脯氨酸(2)的制备
化合物3(10g，31.7mmol，1eq)溶于50mlthf中，加入naoh(1.52g，38.0mmol，1.2eq)水溶液(6ml)，室温搅拌6h，tlc检测反应完全。反应液调节ph至6～8，用二氯甲烷提取(50mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用正己烷：二氯甲烷重结晶，得约7.3g类白色固体，收率90.8％。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ8.3(br,2h)；7.36-7.24(m,10h)；3.39(m,2h)；3.0-2.97(dd,2h)；2.81-2.77(dd,2h)；1.76-1.57(m,4h)；1.22(s,18h).esi-ms(m/z):477.7[m+h]+。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。