本发明涉及精细化工领域，具体涉及一种分离提纯硫代苹果酸的方法。
背景技术：
：硫代苹果酸又名巯基丁二酸，硫代琥珀酸，是多官能团化合物，也是一种重要的有机合成手性中间体，被广泛应用于各种生物活性硫化物如抗菌、抗结核及抗白血病药物的合成中。硫代苹果酸可用作络合滴定掩蔽剂、重金属解毒剂，并能用于荧光探头中以探测金属离子，是多种含硫药物制备的原料，也是冷烫剂的主要成分及清洁镀金添加剂，具有重要的应用价值。有关硫代苹果酸的合成，已报道的主要有天冬氨酸法、硫代磷酸酯法、顺丁烯二酸法和硫脲法。其中硫脲法因原料价廉易得而成为生产中常用的方法，该方法以硫脲和顺丁烯二酸酐为起始原料，先合成中间体化合物2-脒基硫烷基丁二酸酐，再在碱性溶液中水解2-脒基硫烷基丁二酸酐，加浓酸调节ph制备硫代苹果酸。所用的碱一般为氢氧化钠，浓酸一般为浓盐酸。而2-脒基硫烷基丁二酸酐水解后成盐要消耗3倍量的氢氧化钠，而且反应要在一定碱度下才能较好进行，故对碱的消耗量较大，通常每摩尔底物水解需要5摩尔的氢氧化钠，碱用量减少，水解需要时间较长，而且反应不完全。由于进行水解用的氢氧化钠用量较大，为使产物硫代苹果酸析出，在后处理时酸化混合液需要用较大量盐酸，结果使混合液中硫代苹果酸的浓度降低，氯化钠的含量增大，而两者的水溶性又都很好，必然给产物的分离提纯造成困难，使收率降低，得到的产品纯度不高，无法满足后续使用要求。us6689907b1公开了先将顺丁烯二酸酐水合，生成顺丁烯二酸，再与硫化氢反应制得硫代苹果酸的路线，但该合成方法最终总收率低，仅有75％。该法合成过程中使用硫化氢气体，不易进行后处理，而且容易造成环境污染。另外，合成过程中使用的碱即氢氧化钠的量也较大，氢氧化钠与顺丁烯二酸酐的摩尔比为6:1。jp04297450以顺丁烯二酸酐和硫脲为起始原料，先合成中间体化合物2-脒基硫烷基丁二酸酐，再在碱性溶液中水解以制备2-巯基丁二酸。因在合成中间体时采用丙酮做溶剂并需要加热回流，所以其较低的沸点低会导致在长时间的反应过程中自身损失较大，不利于控制生产成本。在水解反应完成时，该专利提供的后处理方法也不能有效地将目标产物与生成的无机盐分离，所以不利于工业大规模生产。“彭云铁,林东恩,张逸伟.巯基丁二酸的合成改进研究[j].化学试剂,2008,30(11):859-860.”提出采用相对较少量的naoh与cao或ba(oh)2所形成的混合碱对底物进行水解，在后处理时先用与cao或ba(oh)2等物质的量的硫酸进行酸化，滤去产生的沉淀以除去钙或钡离子，然后用盐酸对母液作进一步酸化以析出目标产物，主要提高了反应的收率，纯度有待提高。目前分离硫代苹果酸与氯化钠的方法是将酸化后的混合液蒸发浓缩至剩余少量水后加入丙酮、甲醇、乙醇等溶剂抽提，过滤除去无机盐，蒸除有机溶剂得到硫代苹果酸产品，但反应过程中的副产物与硫代苹果酸无法分离，造成得到的硫代苹果酸纯度较低，且上述溶剂可与水形成共沸物在蒸除过程中不易去除完全。例如，cn102030692a公开了一种的2-巯基丁二酸的合成方法。反应结束后，用盐酸调节反应液的ph至3，接着将反应液浓缩，再在110℃下继续加热回流10分钟；冷却后过滤，并以少量冷水洗涤，可得到白色固体和浅黄色的滤液；向白色固体中加入有机溶剂，固体与溶剂的质量比为1:2，在溶剂的沸点温度下加热回流10分钟，趁热过滤；将滤液合并后蒸掉溶剂即得到目标产物2-巯基丁二酸。此方法没有实现直接处理2-巯基丁二酸反应液或粗产品的目的，白色固体中成分主要是氯化钠，只有少部分2-巯基丁二酸，浅黄色滤液中2-巯基丁二酸不能得到提纯。因此，需要开发一种回收率高、产物纯度高、分离彻底、易于操作、成本低的分离提纯硫代苹果酸的方法。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种分离提纯硫代苹果酸的方法，所述方法具有回收率高、产物纯度高、分离彻底、易于操作、分离提纯成本低等的优点。为达此目的，本发明采用如下技术方案：本发明提供一种分离提纯硫代苹果酸的方法，所述方法包括：以硫代苹果酸粗产品为原料，采用有机萃取剂进行萃取，过滤，除去萃取液中的溶剂，得到纯化硫代苹果酸。其中，所述有机萃取剂的沸点为75～200℃，例如75℃、80℃、90℃、100℃、120℃、150℃、180℃或200℃等；25℃下与醋酸正丁酯的相对挥发度为0.5～4.5，例如0.5、0.8、1、1.2、1.5、1.8、2、2.2、2.5、2.8、3、3.2、3.5、3.8、4、4.2、或4.5等，微溶于水或难溶于水。其中，25℃下与醋酸正丁酯的相对挥发度为有机萃取剂的挥发度与醋酸正丁酯挥发度之比，微溶于水是指在20度，标准气压下，某物质在100克水中的溶解度为0.01～1g，难溶于水是指在20度，标准气压下，某物质在100克水中的溶解度为小于0.01g。本发明所述的“包括”，意指其除所述组分或步骤外，还可以包括其他组分或步骤，这些其他组分赋予所述产品不同的特性，这些其他步骤赋予所述方法不同的特性。除此之外，本发明所述的“包括”，还可以替换为封闭式的“为”或“由……组成”。其中本发明对于硫代苹果酸的来源不做限定，硫代苹果酸粗产品可以是任何制备方法得到的硫代苹果酸粗产品。本发明通过选择同时符合沸点为75～200℃，25℃下与醋酸正丁酯的相对挥发度0.5～4.5，微溶于水或难溶于水这三个条件的有机萃取剂，不易残留溶剂和副产物，且萃取剂易于蒸除并可循环使用，分离提纯效率高且成本低；本发明所述方法提高纯化硫代苹果酸的纯度至≥99wt％。不同时符合这三个条件的有机溶剂提纯效率明显下降。且本发明提供的分离提纯硫代苹果酸的方法不仅可以处理碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液，还可以提纯其他途径获得的硫代苹果酸粗品，方法适用性强。优选地，所述硫代苹果酸粗产品包括碱法水解制备硫代苹果酸所得反应液经结晶后得到的硫代苹果酸粗产品。由于进行水解用的氢氧化钠用量较大，为使产物硫代苹果酸析出，在后处理时酸化混合液需要用较大量盐酸中和，即碱法水解制备硫代苹果酸所得反应液，其中反应液中硫代苹果酸的浓度降低，氯化钠的含量增大，而两者的水溶性又都很好，本发明通过将反应液经结晶后得到的硫代苹果酸粗产品进行萃取，实现了一次性将反应液中的硫代苹果酸高效提纯。优选地，所述结晶具体包括：将碱法水解制备硫代苹果酸所得反应液浓缩至硫代苹果酸达到饱和溶解状态，过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到硫代苹果酸粗产品。优选地，所述浓缩的方式包括蒸发浓缩。优选地，所述有机萃取剂的沸点为78～150℃。优选地，所述有机萃取剂于25℃下与醋酸正丁酯的相对挥发度为0.5～4.5。优选地，所述有机萃取剂包括酮类溶剂和/或乙酸酯类溶剂，优选2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮、3-己酮、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸正戊酯和乙酸异戊酯中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合为：2-戊酮酮和乙酸正丙酯的组合，4-甲基-2-戊酮和乙酸异戊酯的组合，3-甲基-2-戊酮和3-己酮的组合，乙酸正丁酯和乙酸异丁酯的组合，2-己酮、3-己酮、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯的组合。优选地，所述硫代苹果酸粗产品与所述有机萃取剂的体积质量比为1g:(1～20)ml，例如1g:1ml、1g:3ml、1g:5ml、1g:8ml、1g:10ml、1g:12ml、1g:15ml、1g:18ml或1g:20ml等，优选1g:(3～10)ml。优选地，所述萃取的温度为20～80℃，例如20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等，优选40～80℃。优选地，所述萃取的时间为0.5～24h，例如0.5h、1h、2h、5h、8h、10h、12h、16h、18h、22h或24h等，优选0.5～5h。优选地，所述纯化硫代苹果酸中硫代苹果酸的纯度≥99wt％，例如99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.5wt％、99.8wt％、99.9、99.99wt％、或99.999wt％等。作为本发明优选的技术方案，所述的分离提纯硫代苹果酸的方法包括如下步骤：(1)将碱法水解制备硫代苹果酸所得反应液浓缩至硫代苹果酸达到饱和溶解状态，过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到硫代苹果酸粗产品；(2)将所述硫代苹果酸粗产品与所述有机萃取剂按照体积质量比为1g:(1～20)ml混合，20～80℃萃取0.5～24h，除去萃取液中的溶剂，得到硫代苹果酸纯度≥99wt％的纯化硫代苹果酸。与现有技术方案相比，本发明至少具有如下有益效果：1.本发明以沸点为75～200℃，25℃下与醋酸正丁酯的相对挥发度为0.5～4.5，微溶于水或难溶于水的有机溶剂为萃取剂，萃取剂易于蒸除并可循环使用，分离提纯成本低；使得本发明所述方法可高效分离制备过程中生成的无机盐及其他副产物，实现了一次性将反应液中的硫代苹果酸高效提纯，获得纯度99wt％以上的硫代苹果酸产品，且操作简便，对仪器的要求和操作人员的操作熟练程度的要求较低，很容易普及推广；2.本发明以沸点为75～200℃，25℃下与醋酸正丁酯的相对挥发度为0.5～4.5，微溶于水或难溶于水的有机溶剂为萃取剂，使得本发明所述方法可高效分离制备过程中生成的无机盐及其他副产物，所得纯化硫代苹果酸中几乎不残留溶剂和副产物；溶剂含量小于0.1％，副产物含量小于0.5％。3.本发明提供的分离提纯硫代苹果酸的方法不仅可以处理碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液，还可以提纯其他途径获得的硫代苹果酸粗品，方法适用性强。具体实施方式为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例1一种分离提纯硫代苹果酸的方法：(1)将碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液减压蒸除部分溶剂至剩余水约200ml，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得硫代苹果酸粗品66.7g，收率89.2％，纯度88.6％；(2)将得到的硫代苹果酸粗品加200ml2-戊酮于50℃水浴摇床振动萃取10h，过滤，滤液蒸除溶剂，得硫代苹果酸65.6g，纯度99.5％。其中，步骤(1)中原始反应液的获得如下：向装有磁力搅拌和回流冷凝管的500ml三口烧瓶中加入49.0g顺丁烯二酸酐，然后加入250ml冰醋酸，待固体溶解后，在搅拌下加入38.1g硫脲。反应体系在室温下搅拌10h，过滤，洗涤，干燥后得乳白色固体86.1g，收率99.0％。将得到的中间体加入到99.0g氢氧化钠的400ml水溶液中，然后加热回流反应12h，待反应体系冷却后，用与氢氧化钠等摩尔的浓盐酸酸化，为原始反应液。实施例2一种分离提纯硫代苹果酸的方法：(1)将碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液减压蒸除部分溶剂至剩余水约50ml，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得硫代苹果酸粗品13.3g，收率88.7％，纯度91.2％；(2)将得到的硫代苹果酸粗品加15ml3-戊酮于80℃水浴摇床振动萃取1h，过滤，滤液蒸除溶剂，得硫代苹果酸13.0g，纯度为99.4％。其中，步骤(1)中原始反应液的获得如下：向装有磁力搅拌和回流冷凝管的100ml三口烧瓶中加入9.8g顺丁烯二酸酐，然后加入50ml冰醋酸，待固体溶解后，在搅拌下加入7.6g硫脲。反应体系在室温下搅拌10h，过滤，洗涤，干燥后得乳白色固体17.2g，收率98.9％。将得到的中间体加入到2.0g氢氧化钠的100ml水溶液中，然后加热回流反应12h，待反应体系冷却后，用与氢氧化钠等摩尔的浓盐酸酸化，为原始反应液。实施例3一种分离提纯硫代苹果酸的方法：(1)将碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液减压蒸除部分溶剂至剩余水约400ml，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得硫代苹果酸粗品135.9g，收率90.6％，纯度80.3％；(2)将得到的硫代苹果酸粗品加1000ml3-甲基-2-戊酮于50℃水浴摇床振动萃取10h，过滤，滤液蒸除溶剂，得硫代苹果酸133.5g，纯度为99.5％。其中，步骤(1)中原始反应液的获得如下：向装有磁力搅拌和回流冷凝管的1000ml三口烧瓶中加入98.1g顺丁烯二酸酐，然后加入500ml冰醋酸，待固体溶解后，在搅拌下加入76g硫脲。反应体系在室温下搅拌10h，过滤，洗涤，干燥后得乳白色固体172.3g，收率99.0％。将得到的中间体加入198g氢氧化钠的1000ml水溶液中，然后加热回流反应12h，反应体系冷却后，用与氢氧化钠等摩尔的浓盐酸酸化，为原始反应液。实施例4一种分离提纯硫代苹果酸的方法：(1)将碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液减压蒸除部分溶剂至剩余水约50ml，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得硫代苹果酸粗品13.4g，收率89.3％，纯度90.7％；(2)将得到的硫代苹果酸粗品加134ml4-甲基-2-戊酮于43℃水浴摇床振动萃取5h，过滤，滤液蒸除溶剂，得硫代苹果酸13.0g，纯度为99.9％。其中，步骤(1)中原始反应液的获得如下：向装有磁力搅拌和回流冷凝管的100ml三口烧瓶中加入9.8g顺丁烯二酸酐，然后加入50ml冰醋酸，待固体溶解后，在搅拌下加入7.6g硫脲。反应体系在室温下搅拌10h，过滤，洗涤，干燥后得乳白色固体17.3g，收率99.4％。将得到的中间体加入2.0g氢氧化钠的100ml水溶液中，然后加热回流反应12h，待反应体系冷却后，用与氢氧化钠等摩尔的浓盐酸酸化，为原始反应液。实施例5一种分离提纯硫代苹果酸的方法：(1)将碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液减压蒸除部分溶剂至剩余水约50ml，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得硫代苹果酸粗品13.3g，收率88.7％，纯度91.8％；(2)将得到的硫代苹果酸粗品加100ml2-己酮于20℃水浴摇床振动萃取24h，过滤，滤液蒸除溶剂，得硫代苹果酸13.0g，纯度为99.8％。其中，步骤(1)中原始反应液的获得如下：向装有磁力搅拌和回流冷凝管的100ml三口烧瓶中加入9.8g顺丁烯二酸酐，然后加入50ml冰醋酸，待固体溶解后，在搅拌下加入7.6g硫脲。反应体系在室温下搅拌10h，过滤，洗涤，干燥后得乳白色固体17.2g，收率98.9％。将得到的中间体加入2.0g氢氧化钠的100ml水溶液中，然后加热回流反应12h，待反应体系冷却后，用与氢氧化钠等摩尔的浓盐酸酸化，为原始反应液。实施例6一种分离提纯硫代苹果酸的方法：(1)将碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液减压蒸除部分溶剂至剩余水约50ml，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得硫代苹果酸粗品13.4g，收率89.3％，纯度91.3％；(2)将得到的硫代苹果酸粗品加80ml3-己酮于60℃水浴摇床振动萃取12h，过滤，滤液蒸除溶剂，得硫代苹果酸13.1g，纯度为99.6％。其中，步骤(1)中原始反应液的获得如下：向装有磁力搅拌和回流冷凝管的100ml三口烧瓶中加入9.8g顺丁烯二酸酐，然后加入50ml冰醋酸，待固体溶解后，在搅拌下加入7.6g硫脲。反应体系在室温下搅拌10h，过滤，洗涤，干燥后得乳白色固体17.3g，收率99.4％。将得到的中间体加入2.0g氢氧化钠的100ml水溶液中，然后加热回流反应12h，待反应体系冷却后，用与氢氧化钠等摩尔的浓盐酸酸化，为原始反应液。实施例7取购买得到的纯度为90％的硫代苹果酸粗品10g加70ml乙酸丙酯于70℃水浴摇床振动萃取2h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到硫代苹果酸9.8g，纯度99.7％。实施例8取购买得到的纯度为95％的硫代苹果酸粗品15g加60ml乙酸异丙酯于室温水浴摇床振动萃取24h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到硫代苹果酸14.6g，纯度99.6％。实施例9取购买得到的纯度为90％的硫代苹果酸粗品10g加80ml乙酸丁酯于45℃水浴摇床振动萃取8h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到硫代苹果酸9.7g，纯度99.4％。实施例10取购买得到的纯度为90％的硫代苹果酸粗品15g加100ml乙酸异丁酯于55℃水浴摇床振动萃取6h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到硫代苹果酸14.6g，纯度99.5％。实施例11取购买得到的纯度为90％的硫代苹果酸粗品15g加80ml乙酸仲丁酯于90℃水浴摇床振动萃取1h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到硫代苹果酸14.7g，纯度99.7％。实施例12取购买得到的纯度为90％的硫代苹果酸粗品10g加30ml乙酸戊酯于80℃水浴摇床振动萃取4h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到硫代苹果酸9.7g，纯度99.9％。实施例13取购买得到的纯度为90％的硫代苹果酸粗品10g加100ml乙酸异戊酯于50℃水浴摇床振动萃取20h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到硫代苹果酸9.7g，纯度99.8％。对比例1-1以下参照专利cn102030692a给出的方法，制备分离硫代苹果酸产品。向装有磁力搅拌和回流冷凝管的250ml三口烧瓶中加入24.6g顺丁烯二酸酐，然后加入130g冰醋酸，待固体溶解后，在搅拌下加入19.0g硫脲。反应体系在室温下搅拌12h，过滤，洗涤，干燥后得乳白色固体43.0g，收率98.4％。将得到的中间体加入到49.6g氢氧化钠的120ml水溶液中，然后加热回流反应4h，待反应体系冷却后，用于浓盐酸酸化至ph＝3，减压蒸除部分溶剂至剩余水约20ml，110℃下加热回流10分钟，再冷却，抽滤，并以少量冷水洗涤，得到白色固体和浅黄色滤液、向得到的白色固体中加入180g丙酮，在60℃下加热回流10分钟，然后趁热过滤，重复此过程两次，合并滤液，蒸干溶剂，得到产品29.1g。将之前得到的浅黄色滤液继续浓缩至剩余水约10ml，然后再110℃下加热回流10分钟，冷却后过滤，向得到的白色固体中加入60g丙酮并加热回流10分钟，趁热过滤，重复过程两次，将滤液合并后蒸除溶剂，得硫代苹果酸2.8g，总收率85.1％，纯度80.3％。对比例1-2与实施例1的区别仅在于：萃取剂替换为等体积的甲醇。所得硫代苹果酸纯度80.7％。对比例1-3与实施例1的区别仅在于：萃取剂替换为等体积的正丁醚。所得硫代苹果酸纯度84.7％。对比例1-4与实施例1的区别仅在于：萃取剂替换为等体积的碳酸二甲酯。所得硫代苹果酸纯度91.5％。对比例2cn102030692a实施例1。对比例3cn102030692a实施例2。对比例4cn102030692a实施例3。对比例5cn102030692a实施例4。对比例6cn102030692a实施例5。对比例7cn102030692a实施例6。对比例7-1与实施例7区别仅在于：萃取剂替换为等体积的乙醇。所得硫代苹果酸纯度93.8％。对比例7-2与实施例7区别仅在于：萃取剂替换为等体积的正丁醚。所得硫代苹果酸纯度96.2％。对比例7-3与实施例7区别仅在于：萃取剂替换为等体积的碳酸二甲酯。所得硫代苹果酸纯度96.5％。检测各实施例和对比例中纯化硫代苹果酸中残留的溶剂和副产物的含量，记录于表1。表1实施例溶剂wt％副产物wt％对比例溶剂wt％副产物wt％实施例10.080.42对比例1-112.317.39实施例20.100.50对比例1-213.046.26实施例30.060.24对比例1-310.285.02实施例40.010.09对比例1-41.377.13实施例50.030.17对比例212.657.15实施例60.090.31对比例312.787.22实施例70.070.23对比例412.297.11实施例80.060.34对比例512.167.54实施例90.100.50对比例612.447.06实施例100.070.43对比例712.037.47实施例110.090.21对比例7-12.823.38实施例120.040.06对比例7-21.352.45实施例130.070.13对比例7-31.062.44对照实施例与对比例可知，本发明通过选择同时符合沸点为75～200℃，25℃下与醋酸正丁酯的相对挥发度为0.5～4.5，微溶于水或难溶于水这三个条件的有机萃取剂，提高纯化硫代苹果酸的纯度至≥99wt％。不同时符合这三个条件的有机溶剂提纯效率明显下降。且本发明提供的分离提纯硫代苹果酸的方法不仅可以处理碱法水解制备硫代苹果酸所得原始反应液，还可以提纯其他途径获得的硫代苹果酸粗品，方法适用性强。本发明所述方法可高效分离制备过程中生成的无机盐及其他副产物，所得纯化硫代苹果酸中几乎不残留溶剂和副产物；溶剂含量小于0.1％，副产物含量小于0.5％。申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12