本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种富马酸伊布利特中间体(n-乙基-n-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺)的制备工艺。
背景技术：
：富马酸伊布利特(ibutilidefumarate)是pharmacia&upiohn公司研制开发的新型抗心率失常药物，于1995年12月由美国fda批准，于1996年首次在美国上市。富马酸伊布利特的结构式如下：目前，国内外文献报道伊布利特富马酸盐原料药主要有三条合成路线(以下内容详见cn200810232886.7，公开号为cn101381332a)，三种方法比较，方法一为比较老的制备方法，但是国内并无工业化生产甲磺酰苯胺，而且收率低下，方法二和方法三是以方法一为基础，方法二以毒性较大、难处理的吡啶作为酸的束缚剂，其第三步用毒性大、难处理的1-羟基苯并三唑作为催化剂，n，n-二环己基碳二亚胺为缩水剂，得到的产物酰胺不容易处理，且总收率也不高，总的来说方法三较好，原料易得，总收率高，适合工业化生产，但是其合成路线中间使用的二异丙基碳二亚胺、n-乙基庚胺和最后氢化还原的还原剂四氢铝锂价格较昂贵，且将n-乙基-n庚基4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺氢化还原为伊布利特需要还原两个羰基，其耗费的四氢铝锂造成合成成本偏高。因此，需要提供一种富马酸伊布利特中间体的新的制备工艺，以克服现有技术的缺点。技术实现要素：本发明的目的是提供一种富马酸伊布利特中间体(n-乙基-n-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺)的制备工艺。本发明提供的富马酸伊布利特中间体的制备工艺，该方法包括以下步骤：采用二甲基亚砜为溶剂，分别加入4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸、1-羟基苯并三唑和二环已基碳二亚胺和乙基庚基胺，反应液用三氯甲烷溶解后，再依次经过盐酸、碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，回收有机溶剂，结晶，即得富马酸伊布利特中间体。具体的，该方法包括以下步骤：1)以二甲基亚砜为溶剂，加入4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸，通氮气保护，冰浴下搅拌25-50分钟，得到溶液1；2)在溶液1中加入1-羟基苯并三唑和二环已基碳二亚胺(dcc)，搅拌1-2小时，然后加入乙基庚基胺，继续搅拌30-60分钟，移去冰浴，室温搅拌10-12小时，得到溶液2；3)溶液2过滤，得到滤液，减压回收溶剂，剩余物溶于三氯甲烷，然后依次用稀盐酸、碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，回收有机溶剂，剩余物经石油醚-乙酸乙酯结晶，即得富马酸伊布利特中间体。上述方法中：所述中间体为n-乙基-n-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺；所述步骤1)中：二甲基亚砜与4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸的体积重量比ml/g为：2100-2200：240-250；所述冰浴下搅拌30分钟；所述冰浴的温度为-5℃-0℃(即零下5℃到0℃)。所述步骤2)4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸与1-羟基苯并三唑、二环已基碳二亚胺、乙基庚基胺的重量比为1：0.4-0.6：0.6-0.8：0.5-0.6。所述二甲基亚砜、三氯甲烷、稀盐酸、5％的碳酸氢钠和饱和食盐水体积比为7-10：8-10：1.5-2：1.5-2：7-12，优选体积比为7-8：9-10：1.6-2：1.6-2：6.5-8.5。所述步骤3)中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：1。所述重量可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。所述体积可以是ml、l等医药领域公知的体积单位，也可以是其体积倍数，本发明的上述比例中，当体积为ml是，重量为g，当体积为l时，重量为kg。本发明提供的反应过程的反应式为：本发明提供的富马酸伊布利特中间体的合成方法具有以下优点：1、本发明关键技术是以采用二甲基亚砜为溶剂，溶解4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸，在氮气保护下加入1-羟基苯并三唑与二环已基碳二亚胺来进行合成反应，从而阻止其氧化，制备出粗品后用三氯甲烷溶解，依次经过盐酸、碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，经石油醚-乙酸乙酯结晶而得。有效的避免了添加抗氧剂对反应过程的干扰，避免了抗氧剂类如n-羟基琥珀酰亚胺加入后，可能参与合成反应而引入的杂质，产品的纯度和质量得到提高，且易于规模化生产和控制。2、现有文献中，n-乙基-n-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺这个中间体大多采用4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸与乙基庚基胺缩合而成，但是本发明所说的制备工艺和所用到的溶剂均不相同。3、本发明提高了生产效率和安全性，同时增加了生产的可控性，稳定和提高了产品的质量，本方法易于操作，分离纯化方便，产品纯度大于99％，工业污染少，适用于规模化生产。具体实施方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1：1、投料比原料名称投料量二甲基亚砜2200ml4-(甲磺酰胺基)-y-氧代苯基丁酸245g1-羟基苯并三唑130g二环己基碳二亚胺165g乙基庚基胺140g三氯甲烷3000ml稀盐酸550ml碳酸氢钠500ml饱和食盐水2200ml2、合成方法：1)在反应器中加入二甲基亚砜和4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸，通氮气保护，冰浴下(-3℃)搅拌30分钟，得到溶液1；2)在溶液1中加入1-羟基苯并三唑和二环已基碳二亚胺(dcc)搅拌1小时，然后加入乙基庚基胺，继续搅拌40分钟，移去冰浴，室温搅拌10小时，得到溶液2；3)溶液2过滤，得到滤液，减压回收溶剂，剩余物溶于三氯甲烷，依次用稀盐酸、5％碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，回收有机溶剂，剩余物经2000ml石油醚-乙酸乙酯(1∶1)结晶，得到灰白色结晶202g。实施例2：1、投料比原料名称投料量二甲基亚砜2200ml4-(甲磺酰胺基)-y-氧代苯基丁酸250g1-羟基苯并三唑125g二环已基碳二亚胺170g乙基庚基胺130g三氯甲烷2950ml稀盐酸600ml碳酸氢钠550ml饱和食盐水2300ml2、合成方法：1)在反应器中加入二甲基亚砜和4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸，通氮气保护，冰浴下搅拌30分钟，得到溶液1；2)在溶液1中加入1-羟基苯并三唑和二环已基碳二亚胺(dcc)搅拌1小时，然后加入乙基庚基胺，继续搅拌40分钟，移去冰浴，室温搅拌11小时，得到溶液2；3)溶液2过滤，滤液，减压回收溶剂，剩余物溶于三氯甲烷，依次用稀盐酸，5％碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，回收有机溶剂，剩余物经2000ml石油醚-乙酸乙酯(1∶1)结晶，得到灰白色结晶。对比例1：1、投料比2、制备方法：1)在反应器中将4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸溶于n，n-二甲基甲酰胺，于0-5℃加入1-羟基苯并三唑和二环已基碳二亚胺(dcc)搅拌反应60分钟；2)加入乙基庚基胺，搅拌反应30分钟，移去冰浴，室温搅拌24小时；3)过滤，滤液减压蒸干，剩余物溶于二氯甲烷，依次用5％盐酸，5％碳酸氢钠，饱和食盐水600ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸干，残留物用乙酸乙酯-正己烷(360ml，比例1:1)重结晶，得到白色固体。实验例1、检测指标及方法：1.1外观：本品应为灰白色结晶。1.2熔点：本品的熔点应为99℃-101℃。1.3含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录vd)测定。色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以0.01mol/l磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾溶液调节ph值至6.80±0.10)-甲醇(1：4)为流动相，流速为每分钟1.0ml；检测波长为228nm。理论板块按n-乙基-n-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺峰计算应不低于3000。测定方法：取本品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录峰面积，以峰面积按归一化法计算，本品的含量应不低于98％。2、检测结果：见表1-3表1：实施例1的检测结果表2：实施例2的检测结果表3：对比例1的检测结果表1-3结果显示：采用本发明所述的制备工艺生产富马酸伊布利特中间体(n-乙基-n-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺)，纯度等检测指标符合规定的限度及要求，收率及产品质量稳定可控，收率高于对比例的制备工艺，如果产业化批量生产，溶剂经过回收处理或套用，收率可以进一步提高。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12