本发明属于化工领域，具体涉及一种唑啉草酯的合成方法。
背景技术
唑啉草酯是一种具有优良除草活性的新苯基吡唑类除草剂。因其高效、广谱、高安全性等优点，在农药领域得到广泛应用，尤其是在麦田除草剂领域发展迅速。其合成更是近年来农药领域的研究热点之一。研究唑啉草酯的合成，关键就在于研究中间体2-（2,6-二乙基-4-甲基苯基）丙二酸衍生物的合成，而现有方法中，以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为起始原料合成2-（2,6-二乙基-4-甲基苯基）丙二酸衍生物是最符合工业生产需求的方法。传统的以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为起始原料，合成唑啉草酯的方法如下所示：
目前，以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为起始原料合成唑啉草酯关键中间体2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸衍生物的方法，国内外报道的有两种：一是合成2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酰胺，二是合成2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸二酯。而这两种方法，到最终产物唑啉草酯通常需要5-7步反应才能完成。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种一种唑啉草酯的合成方法，以解决现有方法反应步骤长、操作繁琐导致的成本高的问题。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：一种唑啉草酯的合成方法，反应式如下：
式中
具体过程如下：
步骤
步骤
步骤
步骤
作为本发明的进一步改进，所述步骤i所述具体过程为：在冰浴中，将2,6-二乙基-4-甲基苯胺溶于氢溴酸溶液中，和乙醇一起加入反应瓶中，向上述所得溶液中滴加亚硝酸钠的水溶液；然后将上述所得溶液加入到溴化亚铜的氢溴酸溶液中，升温至80~95℃反应1~3h，tlc检测反应完全；然后将反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品；粗品通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚或正己烷中的一种，得2,6-二乙基-4-甲基溴苯纯品。
作为本发明的进一步改进，步骤i所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺和氢溴酸溶液的摩尔比为1:8~15，分两部分加入；所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1~1.5；所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺和溴化亚铜的摩尔比为1:0.2~0.8。
作为本发明的进一步改进，步骤ii所述具体过程为：在氮气气氛下，将丙二酸二乙酯加入到[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐和乙醇钠中，然后将外部温度升温至160-180℃，搅拌3-6小时，同时蒸馏掉反应中产生的乙醇；反应结束后，将反应溶液冷却至室温，减压下蒸馏出未反应的丙二酸二乙酯，残余物通过硅胶柱纯化，洗脱剂为体积比为1:7~15的乙醇和石油醚的混合物，得到二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮。
作为本发明的进一步改进，步骤ii所述丙二酸二乙酯和[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐的摩尔配比为1:0.8~1；所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的摩尔配比为1:2~4。
作为本发明的进一步改进，步骤iii所述具体过程为：在18~22℃下将二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮溶于二甲基甲酰胺中，并加入2,6-二乙基-4-甲基溴苯以及pd(pph3)2cl2；然后将上述溶液在115~135℃下搅拌2~6小时，tlc检测反应完全。将反应体系冷却至室温后，加入等体积乙酸乙酯和乙醚，过滤；向过滤所得残余物中加入水和二氯甲烷，用盐酸酸化；分离有机相，干燥，浓缩；残余物硅胶柱上进行色谱分离，洗脱剂为体积比为2~7:1的乙酸乙酯和石油醚，得8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮。
作为本发明的进一步改进，步骤iii所述二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮和2,6-二乙基-4-甲基溴苯的摩尔配比为1:0.9~1.1；所述二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮和pd(pph3)2cl2的摩尔配比为1:0.09~0.11。
作为本发明的进一步改进，步骤iv所述具体过程为：向8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮和三乙胺的四氢呋喃溶液中加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，然后加入新戊酰氯；将反应混合物在冰浴下搅拌25~40min，然后在室温下搅拌1~3小时，tlc检测反应完全后，向上述反应混合物中倒入饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩；残余物硅胶柱上进行色谱分离，洗脱剂为体积比为25~15:1的乙酸乙酯和甲醇，得唑啉草酯粗产物，粗产物用正己烷洗涤，过滤得唑啉草酯纯品。
作为本发明的进一步改进，步骤iv所述8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮和三乙胺的摩尔配比为1:1~2；所述8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮和二甲氨基吡啶的摩尔配比为1:0.05~0.2；所述8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮和新戊酰氯的摩尔配比为1:1.1~1.5。
作为本发明的进一步改进，所述氢溴酸采用市售40%氢溴酸溶液。
本发明的优点在于：
1、本发明提供了一种创新性合成唑啉草酯的工艺，整个工艺只需要4步完成，缩短合成步骤，操作简便、降低了成本，经济性高并且环境污染小，易于实现工业化；
2、在二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮合成中只采用简单的乙醇钠作为催化剂，操作简便。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体的说明本发明的内容。在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例中的氢溴酸采用市售40%氢溴酸溶液。
实施例1
(1)、2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成
下述步骤中氢溴酸分两次加入，
首先在冰浴中，将2,6-二乙基-4-甲基苯胺（12g，73.5mmol）溶于氢溴酸（40%，14.9ml，第一次加）中，和乙醇（90ml）一起加入反应瓶中，然后向上述所得溶液中滴加亚硝酸钠（5.58g，80.9mmol）的水（6ml）溶液。然后将上述所得溶液加入到溴化亚铜（2.11g，14.7mmol）的氢溴酸（40%，68.9ml，第二次加）溶液中，升温至80℃，保温反应3h，tlc检测反应完全。然后将反应液冷却至室温，加水（50ml）稀释，乙酸乙酯（100ml）萃取3次，收集有机层，用碳酸氢钠溶液洗涤一次，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品。粗品通过柱层析纯化（纯石油醚），得2,6-二乙基-4-甲基溴苯纯品10.9g，产率65.3%。
(2)、二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮的合成
在氮气气氛下，将丙二酸二乙酯（8g，50mmol）加入到[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐（10.56g，40mmol）和乙醇钠（6.81g，100mmol）中，然后将外部温度升温至180℃，搅拌6小时，同时蒸馏掉反应中产生的乙醇。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，减压下蒸馏出未反应的丙二酸二乙酯，残余物通过硅胶柱纯化（乙醇/石油醚=1:7（v/v）），得到二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮4.9g，产率72%。
(3)、8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮的合成
在20℃下将二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮（3.4g，20mmol）溶于40ml二甲基甲酰胺中，并加入2,6-二乙基-4-甲基溴苯（4.09g，18mmol）以及pd(pph3)2cl2（1.26g，1.8mmol），然后在135℃下搅拌6小时。将上述反应体系冷却至室温后，加入200ml乙酸乙酯和200ml乙醚，将反应混合物倒入吸滤器中。向过滤残余物中加入100ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸酸化。将有机相分离，干燥并通过蒸发浓缩。残余物硅胶柱上进行色谱分离（乙酸乙酯/石油醚=2:1（v/v）），得8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮4.72g，产率82.9%。
(4)、唑啉草酯的合成
向8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮（3.16g，10mmol）和三乙胺（1.01g，10mmol）的四氢呋喃（100ml）溶液中加入催化量的4-二甲基氨基吡啶（0.06g，0.5mmol），然后加入新戊酰氯（1.33g，11mmol）。将反应混合物在冰浴下搅拌40min，然后在室温下搅拌3小时，tlc检测反应完全后。向上述反应混合物中倒入饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。残余物硅胶柱上进行色谱分离（乙酸乙酯/甲醇=25:1（v/v））得唑啉草酯粗产物，粗产物用正己烷洗涤，过滤得唑啉草酯纯品2.9g，产率72.5%。
实施例2
(1)、2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成
在冰浴中，将2,6-二乙基-4-甲基苯胺（12g，73.5mmol）溶于氢溴酸（40%，24.1ml）中，和乙醇（90ml）一起加入反应瓶中，然后向上述所得溶液中滴加亚硝酸钠（6.8g，98.5mmol）的水（6ml）溶液。然后将上述所得溶液加入到溴化亚铜（6.2g，44.1mmol）的氢溴酸（40%，121.3ml）溶液中，升温至95℃，保温反应2h，tlc检测反应完全。然后将反应液冷却至室温，加水（50ml）稀释，乙酸乙酯（100ml）萃取3次，收集有机层，用碳酸氢钠溶液洗涤一次，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品。粗品通过柱层析纯化（正己烷），得2,6-二乙基-4-甲基溴苯纯品13.8g，产率82.7%。
(2)、二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮的合成
在氮气气氛下，将丙二酸二乙酯（8g，50mmol）加入到[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐（18.02g，45mmol）和乙醇钠（10.21g，150mmol）中，然后将外部温度升温至170℃，搅拌4小时，同时蒸馏掉反应中产生的乙醇。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，减压下蒸馏出未反应的丙二酸二乙酯，残余物通过硅胶柱纯化（乙醇/石油醚=1:10（v/v）），得到二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮5.74g，产率75%。
(3)、8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮的合成
在20℃下将二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮（3.4g，20mmol）溶于40ml二甲基甲酰胺中，并加入2,6-二乙基-4-甲基溴苯（4.54g，20mmol）以及pd(pph3)2cl2（1.4g，2mmol），然后在125℃下搅拌4h。将上述反应体系冷却至室温后，加入200ml乙酸乙酯和200ml乙醚，将反应混合物倒入吸滤器中。向过滤残余物中加入100ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸酸化。将有机相分离，干燥并通过蒸发浓缩。残余物硅胶柱上进行色谱分离（乙酸乙酯/石油醚=3:1（v/v）），得8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮5.23g，产率82.6%。
(4)、唑啉草酯的合成
向8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮（3.16g，10mmol）和三乙胺（1.52g，15mmol）的四氢呋喃（100ml）溶液中加入催化量的4-二甲基氨基吡啶（0.12g，1mmol），然后加入新戊酰氯（1.57g，13mmol）。将反应混合物在冰浴下搅拌30min，然后在室温下搅拌2小时，tlc检测反应完全后。向上述反应混合物中倒入饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。残余物硅胶柱上进行色谱分离（乙酸乙酯/甲醇=19:1（v/v））得唑啉草酯粗产物，粗产物用正己烷洗涤，过滤得唑啉草酯纯品3.3g，产率82.5%。
实施例3
(1)、2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成
在冰浴中，将2,6-二乙基-4-甲基苯胺（12g，73.5mmol）溶于氢溴酸（40%，27.9ml）中，和乙醇（90ml）一起加入反应瓶中，然后向上述所得溶液中滴加亚硝酸钠（7.61g，110.25mmol）的水（6ml）溶液。然后将上述所得溶液加入到溴化亚铜（8.4g，58.8mmol）的氢溴酸（40%，140.7ml）溶液中，升温至80℃，保温反应2h，tlc检测反应完全。然后将反应液冷却至室温，加水（50ml）稀释，乙酸乙酯（100ml）萃取3次，收集有机层，用碳酸氢钠溶液洗涤一次，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品。粗品通过柱层析纯化（石油醚），得2,6-二乙基-4-甲基溴苯纯品12.2g，产率73.1%。
(2)、二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮的合成
在氮气气氛下，将丙二酸二乙酯（8g，50mmol）加入到[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐（13.2g，50mmol）和乙醇钠（13.61g，200mmol）中，然后将外部温度升温至160℃，搅拌3小时，同时蒸馏掉反应中产生的乙醇。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，减压下蒸馏出未反应的丙二酸二乙酯，残余物通过硅胶柱纯化（乙醇/石油醚=1:15（v/v）），得到二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮6.6g，产率77.6%。
(3)、8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮的合成
在20℃下将二氢-1h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9（2h，8h）-二酮（3.4g，20mmol）溶于40ml二甲基甲酰胺中，并加入2,6-二乙基-4-甲基溴苯（5g，22mmol）以及pd(pph3)2cl2（1.54g，2.2mmol），然后在115℃下搅拌2h。将上述反应体系冷却至室温后，加入200ml乙酸乙酯和200ml乙醚，将反应混合物倒入吸滤器中。向过滤残余物中加入100ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸酸化。将有机相分离，干燥并通过蒸发浓缩。残余物硅胶柱上进行色谱分离（乙酸乙酯/石油醚=7:1（v/v）），得8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮5.04g，产率79.6%。
(4)、唑啉草酯的合成
向8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧氮杂草-7,9(2h，8h)-二酮（3.16g，10mmol）和三乙胺（2.02g，20mmol）的四氢呋喃（100ml）溶液中加入催化量的4-二甲基氨基吡啶（0.24g，0.2mmol），然后加入新戊酰氯（1.81g，15mmol）。将反应混合物在冰浴下搅拌25min，然后在室温下搅拌1小时，tlc检测反应完全后。向上述反应混合物中倒入饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。残余物硅胶柱上进行色谱分离（乙酸乙酯/甲醇=15:1（v/v））得唑啉草酯粗产物，粗产物用正己烷洗涤，过滤得唑啉草酯纯品3.38g，产率84.5%。