本发明涉及手性胺类化合物的合成，即手性芳基烯丙基胺类化合物的高效合成，主要涉及有机催化下亲核试剂对带有离去基的mbh加合物的不对称亲核sn2’取代反应，本发明为手性芳基烯丙基胺类化合物的合成提供了一条高效简洁而实用的路线，其在化学制药和精细化工领域有广阔的应用前景，属于化学制药和精细化工制备技术领域。
背景技术
手性芳基烯丙基胺类化合物是一种高度官能化的分子，其是一类重要的有机合成中间体，通过后续转化可以合成许多天然产物以及生物活性分子。例如通过环化可以合成具有抗肿瘤活性的α-亚甲基β-内酰胺类化合物等。目前文献中主要通过以下方法合成手性的芳基烯丙基胺类化合物。
(1)以芳基螺环缩酮双膦化合物为配体，pd催化的芳胺与mbh乙酸酯的不对称烯丙基胺基化反应，如式(2)所示：
(2)以芳基螺环缩酮双膦化合物为配体，pd催化的芳胺与末端联烯的不对称烷氧基羰基化胺化反应，如式(3)所示：
以上均使用过渡金属催化的方法，催化剂比较昂贵，并有可能引起产物里面金属残留的问题，另外所需的手性配体结构复杂，需要多步合成才能得到。针对这些问题，本发明开发了一种通过使用廉价易得的有机小分子进行催化合成手性芳基烯丙基胺类化合物的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种手性芳基烯丙基胺类化合物及其合成方法。本发明在适当的溶剂和反应浓度下，胺类化合物和带有离去基的mbh加合物在手性三级胺类催化剂催化下发生亲核的sn2’取代反应，以高产率合成了一系列各种取代的高度光学纯的芳基烯丙基胺类化合物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种手性芳基烯丙基胺类化合物，其结构通式如式(1)所示：
其中，当r2为氢时，r1为2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基以及各种取代的苯基(包括烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、硝基取代的苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氰基取代的苯基等)，当r2不为氢时，r1和r2可以同为各种取代的芳基，也可以为属于同一个环状结构的两个取代基；r3为2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基以及各种取代的苯基(包括烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、硝基取代的苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氰基取代的苯基等)；r4为酯基(包括甲酯、乙酯、叔丁酯等)、酮基(包括甲基酮、乙基酮、苯基酮等)、氰基；*表示立体异构中心；式(1)化合物为r构型或s构型。
本发明还提供了一种手性芳基烯丙基胺类化合物的合成方法，其反应方程式如式(4)所示：
其中，分子通式6和分子通式8中的r2为氢时，r1为2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基以及各种取代的苯基(包括烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、硝基取代的苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氰基取代的苯基等)，当r2不为氢时，r1和r2可以同为各种取代的芳基，也可以为属于同一个环状结构的两个取代基；分子通式7和分子通式8中的r3为2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基以及各种取代的苯基(包括烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、硝基取代的苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氰基取代的苯基等)；分子通式7和分子通式8中的r4为酯基(包括甲酯、乙酯、叔丁酯等)、酮基(包括甲基酮、乙基酮、苯基酮等)、氰基；*表示立体异构中心；化合物8为r构型或s构型；化合物6为胺类化合物，化合物7为带有离去基的mbh加合物，化合物8为手性芳基烯丙基胺类化合物；
具体合成方法按照下述步骤进行：
按照一定比例将胺类化合物和带有离去基的mbh加合物混合，以一定的浓度溶解到合适的有机溶剂中，加入一定比例的手性三级胺类催化剂和添加剂，在一定的温度下反应一定的时间，之后将有机溶剂除去，将残留物通过柱层析色谱分离得到最终的产物。
优选地，所述手性三级胺类催化剂为金鸡纳类生物碱催化剂，优选为氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚((dhqd)2phal)、氢化奎尼定-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚((dhqd)2pyr)或氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚((dhqd)2aqn)。
优选地，所述手性三级胺类催化剂的用量为胺类化合物摩尔量的10-30％，优选为20％。
优选地，所述添加剂为氟化盐，优选为caf2、baf2、mgf2或srf2。
优选地，所述添加剂的用量为胺类化合物摩尔量的2-3倍，优选为2.5倍。
优选地，所述胺类化合物与所述带有离去基的mbh加合物之间的摩尔比为2:1。
优选地，所述溶剂为芳烃类溶剂或醚类溶剂，芳烃类溶剂优选为甲苯、对二甲苯、均三甲苯或三氟甲苯，醚类溶剂优选为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
优选地，所述胺类化合物的摩尔浓度为0.2mol/ml。
优选地，所述反应温度为20-50℃，反应时间为48-96h。
本发明的有益效果：
(1)该反应操作简便，无需隔绝水和空气，只需简单一步反应即可得到高度光学纯的产物。
(2)该反应使用廉价易得的金鸡纳类生物碱衍生的三级胺作为催化剂，成本较低，产物无金属残留。
(3)该反应可以用于合成一系列各种取代的手性芳基烯丙基胺类化合物，并且光学纯度非常高。
具体实施方式
下面通过实例对本发明给予进一步说明。
下述非限制性实施例1-3用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明进行的任何修改和改变，都属于本发明的保护范围。
本发明所用的试剂、催化剂、添加剂、溶剂均是商业购买或按照文献报道合成的，溶剂使用前进行了精制和纯化。
实施例1
室温下，将9.3mg苯胺和14.6mg带有叔丁氧酰氧基的mbh加合物溶解在0.5ml对二甲苯里面，加入17.1mg氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚((dhqd)2aqn)和19.5mg氟化钙，室温下搅拌72个小时，将溶剂除去，残留物经柱层析色谱分离得到所需的化合物，其分子结构式为：
实施例2
室温下，将19.7mg1,8-萘二甲酰亚胺和14.6mg带有叔丁氧酰氧基的mbh加合物溶解在0.5ml对二甲苯里面，加入17.1mg氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚((dhqd)2aqn)和19.5mg氟化钙，室温下搅拌72个小时，将溶剂除去，残留物经柱层析色谱分离得到所需的化合物，其分子结构式为：
实施例3
室温下，将12.5mg2-吡咯甲酸甲酯和14.6mg带有叔丁氧酰氧基的mbh加合物溶解在0.5ml对二甲苯里面，加入17.1mg氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚((dhqd)2aqn)和19.5mg氟化钙，50℃下搅拌72个小时，将溶剂除去，残留物经柱层析色谱分离得到所需的化合物，其分子结构式为：