桧木醇中间体异丙基环戊二烯的制备方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及一种高选择性制备桧木醇中间体1-异丙基环戊二烯的方法。

背景技术

桧木醇(hinokitiol)是一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物，具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果，是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂，是台湾扁柏精油的主要成分，具有较为广泛的生物活性，有强力的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10-100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。

通过对文献的检索，专利jp5133901b(1970年申请)公开了通过异丙基环戊二烯制备桧木醇的方法，具体路线如下：

异丙基环戊二烯作为制备桧木醇的关键物质，现有文献报道的路线如下：

从目前检索结果看，路径1和路径2出现于专利jp5133901b(1970年申请)；路径3出现于wo99050215(1999年3月29日申请，国际公开1999年10月7日)。

通过对现有技术的分析，通过路线3制备得到异丙基环戊二烯是比较优选的方法。

一般来说，1-异丙基环戊二烯作为合成桧木醇的关键中间体，采用路径3制备则涉及到三种取代位置不同的异构体。它们分别是1位取代、2位取代以及5位取代的环戊二烯。三种结构分别如下所示：

在热力学稳态平衡条件下，主要为1位和2位的混合体和少量的5位异构体组成的混合物。

合成制备取代的环戊二烯单体主要是将环戊二烯单体在碱的存在下，形成环戊二烯阴离子，再与亲电试剂，例如卤代烃反应，首先生成5位异构体，而后异构化为1位异构体和2位异构体。v.a.mironov等指出：5位异构体异构化为1位异构体即使在较低的温度下也能进行，而1位异构体异构化为2位异构体则需要较高的温度。s.mclean等指出上述异构化在无强碱存在时是有效的。在有强碱存在时，5位异构体产生的烷基环戊二烯阴离子极有可能直接异构化为平衡混合物，降低了1位异构体的选择性。cn1177789c指出这里的“强碱”主要指环戊二烯合金属。

专利wo99050215先使环戊二烯与氢氧化钾反应形成茂钾，再进一步反应生成异丙基环戊二烯，分两步走。

专利jp2003055272a通过一步法合成异丙基环戊二烯，具体方法是先将环戊二烯和2-溴丙烷和二甲基亚砜共存形成溶液，然后通过往所述溶液中加入氢氧化钾生成异丙基环戊二烯。

虽然这两种方法制备1-取代的异丙基环戊二烯的选择性较好，但仍存在6％以上的2取代的异丙基环戊二烯。

技术实现要素：

本发明的目的在于，在现有技术的基础上，通过改进，找到更优的制备桧木醇中间体异丙基环戊二烯的方法。

本发明通过对比实施例研究发现，现有的hplc检测仍有部分比例的2-取代的异丙基环戊二烯(10％)存在。推测原因：分步法在茂钾的二甲基亚砜溶液制备后(由于反应为可逆平衡状态，仍有部分氢氧化钾固体存在)，加入卤代烃的同时，二甲基亚砜中溶解的未参与反应的氢氧化钾仍会与异丙基环戊二烯反应，造成烷基化环戊二烯阴离子的异构化，进而产生一定量的2位异构体的存在。专利jp2003055272a采用均相法制备，主要通过生成环戊二烯钾盐后立即与大量的2-溴丙烷反应，生成异丙基环戊二烯。让反应平衡不断向异丙基环戊二烯的方向生成。同时，由于采用低温反应，二甲基亚砜对氢氧化钾溶解能力有限，一旦溶解即参与反应，不会造成大过量的氢氧化钾存在，从而控制2位异构体的产生。但该专利优选在惰性气体保护下，分批加入氢氧化钾的方式，该方法仍存在单体过剩，反应过快，2位产生速度增大。

另外，专利jp2003055272a中对比实施例公开，先将环戊二烯和氢氧化钾和二甲基亚砜共存形成溶液，然后通过往所述溶液中滴加2-溴丙烷，选择性为64.8％，选择性不佳。

本发明人通过对分步法和一步法制备异丙基环戊二烯的研究发现，分步走从开始滴加完2-溴丙烷后即有2位异构体出现(现有hplc)，同时随着反应时间延长，反应液即使是液液两相2位异构体仍在不断增大，必须及时终止。而一步法合成异丙基环戊二烯，通过调整加料顺序以及适当的投料配比，采用滴加环戊二烯单体的方式，可以在一开始不出现2位异构体(现有hplc)，并且通过液相及时跟踪终止，1位异丙基环戊二烯可以取得更高的选择性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

制备异丙基环戊二烯的方法，所述方法包括以下步骤，在氮气保护下，先加入二甲基亚砜、2-溴丙烷和氢氧化钾形成浆料，然后通过将环戊二烯加入到所述浆料中反应得到异丙基环戊二烯。

本发明上述技术方案，最好将环戊二烯以使反应温度不超过10℃温度范围的速率加到所述浆料。

本发明所述二甲基亚砜和2-溴丙烷的投料质量比1～2:1，优选投料质量比为1:1。

本发明所述氢氧化钾优选为块状氢氧化钾。

本发明所述制备异丙基环戊二烯的方法还进一步包括异构化步骤：经加热选择性地将异丙基环戊二烯中的5-异丙基环戊二烯异构化为1-异丙基环戊二烯的步骤。

本发明所述异构化步骤的温度是12℃到25℃，优选异构化步骤的温度范围是12℃～18℃。

附图说明

图1：实施例1不超过10℃保温反应1h后取样检测的hplc图谱。

图2：实施例1不超过10℃保温反应2h后取样检测的hplc图谱。

图3：实施例118℃反应釜中转构12h后取样检测的hplc图谱。

图4：实施例218℃反应釜中转构12h后取样检测的hplc图谱。

图5：实施例312℃反应釜中转构12h后取样检测的hplc图谱。

图6：对比实施例1分批加入块状氢氧化钾后取样检测的hplc图谱。

图7：对比实施例112℃反应釜中转构12h后取样检测的hplc图谱。

图8：对比实施例2不超过10℃保温反应1h后取样检测的hplc图谱。

图9：对比实施例212℃反应釜中转构12h后取样检测的hplc图谱。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制，下面结合实施例对本发明做进一步详细描述。

本发明所用环戊二烯单体采用二聚环戊二烯高温170～180℃裂解所得，其他试剂和物料均市售可得。

实施例1、20℃，向5l反应釜中加入氢氧化钾块状固体100.0g(滴定含量94.0％)，二甲基亚砜500.8g，2-溴丙烷500.4g，此时反应釜内温下降至16℃，转速300rpm左右。氮气保护下，冷却降温至0℃，开始滴加单体环戊二烯100.4g，内温不超过10℃，2h10min滴毕，此时内温为1.5℃。保温反应1h后取样hplc(批号：0457-1020-180203)，保温2h后取样hplc(批号：0457-1020-180203-1)，均未见2位异构体产生。3h后加入事先冷却至5℃的正庚烷溶液中，而后将该溶液滴加至80g1n盐酸溶液中。补加90ml水促进分层萃取。有机相采用100g饱和食盐水洗一次。水洗后有机层置于18℃反应釜中转构12h，取样hplc(批号：0457-1020-180203-18-12h)。5位异构体降至0.18％，1位异丙基环戊二烯93.71％，2位异构体几乎未见(现有hplc)。

实施例2、20℃，向5l反应釜中加入氢氧化钾块状固体100.0g(滴定含量94.0％)，二甲基亚砜501.5g，2-溴丙烷500.0g，转速300rpm左右。氮气保护下，冷却降温至-0.87℃，开始滴加单体环戊二烯97.7g，内温不超过10℃，1h25min滴毕，此时内温为1.0℃。保温反应3h后开始滴加1n盐酸溶液及195.7g水促进分层萃取。加正庚烷501.5g，有机相采用102.7g饱和食盐水洗一次。水洗后有机层置于18℃反应釜中转构12h，取样hplc(批号：0461-1020-180203-18-12h)。5位异构体降至1.11％，1位异丙基环戊二烯92.35％，2位异构体几乎未见(现有hplc)。

实施例3、20℃，向5l反应釜中加入二甲基亚砜500.0g、2-溴丙烷500.0g。设定转速339rpm，氮气保护下，冷却降温至-0.86℃，一次性加入氢氧化钾块状固体93.0g，继续降温至-2.53℃，一次性加入单体环戊二烯100.0g，降温至-4.88℃，30min后升温加快，此时内温为-2.00℃，此后22min上升至8.80℃。保温反应3h20min后加入事先冷却的正庚烷溶液500g。滴加1n盐酸溶液240ml调至ph中性。加水100ml*2洗2次，有机相采用150g饱和食盐水洗1次。水洗后有机层置于12℃反应釜中转构12h，取样hplc(批号：0457-1020-180209)。5位异构体降至1.36％，1位异丙基环戊二烯92.00％，2位异构体几乎未见(现有hplc)。

对比实施例1、氮气保护下，转速330rpm，反应釜设为0℃，加入二甲基亚砜60g，2-溴丙烷30g，搅拌降温至内温8.5℃，一次性加入单体环戊二烯10g。控制0～10℃范围内，于4h内分批加入块状氢氧化钾7.41g。加毕，取样hplc(批号：0466-1020-180305-1)，保温反应1h后加入事先冷却的正庚烷溶液，而后加入0.5n盐酸淬灭，20ml水洗，水洗后有机层置于12℃反应釜中转构12h，取样hplc(批号：0466-1020-180305-cp)。5位异构体降至0.12％，1位异丙基环戊二烯76.74％，2位异丙基环戊二烯10.64％。

对比实施例2、向2l反应釜中加入二甲基亚砜470g，块状氢氧化钾61g，氮气保护下，搅拌降温至15℃，开始滴加环戊二烯单体100g，1h滴加完毕，内温18℃。保温反应2h，制备得到茂钾溶液。同温加入正庚烷333g，降温至10℃以下开始滴加2-溴丙烷147.6g。2.5h滴毕，内温8℃反应1h取样hplc(批号：0457-1020-180207-1h)，2.5h后加入正庚烷503g，1n盐酸淬灭中和。分层，有机层用100ml水洗2次。饱和食盐水100ml洗1次。水洗后有机层置于12℃反应釜中转构12h，取样hplc(批号：0457-1020-180207)。5位异构体降至0.91％，1位异丙基环戊二烯76.06％，2位异丙基环戊二烯10.18％。

液相分析数据汇总如下：

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法，或是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。