本发明属于药物合成领域，具体涉及枸橼酸托法替布的精制方法。
背景技术
枸橼酸托法替布(英文名tofacitinibcitrate)是辉瑞公司研发的一种新型口服jak通路抑制剂，jak/stat是一类重要的细胞因子信号传导通路，与血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等许多疾病相关。与当前多数其他类风湿关节炎(ra)治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是：托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分，不仅能缓解症状而且还能减缓或停止疾病的损害。托法替布对jak3的抑制强度是对jak1及jak2的的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物。
枸橼酸托法替布于2012年11月6日被fda通过危险评估和减轻策略(rems)批准，批准规格为5mg，剂型为片剂，用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎(ra)患者。fda表示，中至重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨蝶呤中获益或无法耐受治疗时，可使用枸橼酸托法替布。托法替布可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。截止目前，枸橼酸托法替布已获得全球80多个国家批准上市，于2017年3月10日获得cfda批准上市许可。
枸橼酸托法替布(cas：540737-29-9；化学名称：(3r,4r)-4-甲基-3-(甲基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基)-β-氧-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸(1:1))结构如下式所示：
托法替布的合成方法已有多篇文献报道，原研pfizer公司在wo2007012953中公开了以下合成路线，化合物1与2,4-二氯-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶发生亲电取代反应生成化合物2，化合物2发生催化氢化反应同时脱除苄基与氯原子得到化合物3，化合物3与氰基乙酸乙酯发生亲核取代反应、再与枸橼酸成盐反应制备终产品托法替布，具体路线如下所示：
在该合成路线中，催化氢化步骤会产生少量氢化不完全的副产物2-氯-n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。该副产物参与下一步反应与氰基乙酸乙酯反应生成杂质g，杂质g与托法替布结构类似，非常难去除，进而在终产品枸橼酸托法替布中会形成一定量的杂质g枸橼酸盐。
经研究发现，目前文献报道的精制方法均不能有效去除杂质g。由于该杂质对枸橼酸托法替布的药效会产生一定影响，因此开发一种可以去除该杂质的精制枸橼酸托法替布的方法是非常迫切的。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种枸橼酸托法替布的精制方法，可以有效去除杂质g，提高原料药枸橼酸托法替布的化学纯度。
本发明提供的精制方法为，采用混合溶剂对枸橼酸托法替布粗品进行重结晶。
所述混合溶剂为二甲亚砜与二氯甲烷的混合溶剂。
所述精制方法可以具体包括以下步骤：将枸橼酸托法替布粗品加入二甲亚砜中，升温溶清，滴加二氯甲烷，降温析晶，过滤，洗涤，干燥得到枸橼酸托法替布纯品。
所述精制方法也可以具体包括以下步骤：将枸橼酸托法替布粗品加入二甲亚砜与二氯甲烷的混合溶剂中，升温溶清，降温析晶，过滤，洗涤，干燥得到枸橼酸托法替布纯品。
所述混合溶剂中，二甲亚砜与二氯甲烷的体积比为1：1～1：30，优选1：5～1：20。
所述二甲亚砜的用量优选为每10克枸橼酸托法替布粗品加入5～30ml二甲亚砜，更优选每10克枸橼酸托法替布粗品加入20ml二甲亚砜。
所述精制方法中，升温溶清的温度为40～100℃，析晶温度为-5～25℃。
本发明还提供了一种包含枸橼酸托法替布和化合物g的组合物，其中化合物g的含量小于0.05％，化合物g以枸橼酸盐形式存在。
本申请发明人在研发过程中考察了不同的重结晶溶剂，结果发现二甲亚砜/二氯甲烷作为重结晶溶剂时具有令人惊喜的去除杂质g的效果。
本发明的有益效果为：(1)本发明提供的精制方法操作简便，适合工业化使用；(2)与现有文献公开的精制方法相比，能够有效去除杂质g；(3)收率高，基本可以达到95％以上。
具体实施例
下述实施例是为了举例说明本发明的优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1枸橼酸托法替布粗品的制备
将40kg纯化水加入100l玻璃反应釜中，开启搅拌，加入4kg(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐(化合物vi)，搅拌使体系溶清；再缓慢加入9.49kg碳酸钾粉末，加完搅拌10～20min；再加入2.61kg2,4-二氯-7h吡咯[2,3-d]嘧啶(化合物v)。体系控温100±5℃反应20～24小时。取样hplc监控反应，反应完毕后，停止加热，体系冷却至20～30℃，离心至基本无溶剂出，滤饼用纯化水淋洗，离心至无溶剂出；滤饼用20kg纯化水打浆0.5小时，离心至基本无溶剂出，滤饼用8.0kg纯化水淋洗，离心至无溶剂出；滤饼加入15.8kg无水乙醇与20kg纯化水的混合溶液中，10～30℃搅拌1～2小时，离心至基本无溶剂出，滤饼再用3.16kg无水乙醇淋洗，离心至基本无溶剂出。将全批湿品转移至鼓风干燥箱，45～55℃干燥4-6小时，得类白色固体，即n-((3r,4r)-1-苯基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-n-甲基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，称重共4.72kg。
将33.23kg异丙醇和4.70kg纯化水加入100l氢化反应釜中，加入4.7kgn-((3r,4r)-1-苯基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-n-甲基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(iv)，加入0.47kg10％的湿钯碳；氮气置换，氢气置换；保持压力0.1～0.2mpa，体系控温70±5℃反应8小时。取样hplc监控反应，反应完毕后，保温70±5℃，趁热压滤，滤至无溶剂出，滤饼用异丙醇淋洗，合并滤液；滤液于真空度-0.08～-0.1mpa下，控制水浴温度40～50℃，浓缩除去异丙醇和水，至无溶剂蒸出；再升温至60-70℃，控制真空度-0.1～-0.08mpa减压浓缩，浓缩至无溶剂出；体系中加入7.38kg异丙醇带水，浓缩干得到淡黄色固体。将浓缩得到的全批物料中加入18.42kg异丙醇，开启搅拌2-3h；冷却至10-20℃，保温搅拌2-3小时；氮气保护下离心，滤饼用4.70kg异丙醇淋洗，离心至基本无溶剂出。将全批湿品转移至鼓风干燥箱，45～55℃干燥4-8小时，得类白色固体，即n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(iii)，称重共2.91kg。
将40.20kg二氯甲烷和4.81kg甲醇加入100l搪瓷反应釜中，开启搅拌，加入2.02kg(3r,4r)-4-甲基-3-(甲基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基)-β-氧-1-哌啶丙腈(ii)；体系控温20-30℃搅拌溶清，体系溶清后，加入1.24kg无水柠檬酸，搅拌析出固体。控温20-30℃搅拌3～4小时，离心至基本无溶剂出；滤饼用5.35kg二氯甲烷和0.95kg甲醇的混合溶液淋洗，离心至基本无溶剂出。将全批湿品转移至真空干燥箱，于真空度-0.08～-0.1mpa、45～55℃干燥4-8小时，得类白色固体，即(3r,4r)-4-甲基-3-(甲基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基)-β-氧-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸(i粗品)，称重共3.00kg。
实施例2枸橼酸托法替布的精制
将100g枸橼酸托法替布粗品(粗品含量：97.64％，杂质g含量0.44％)和二甲亚砜200ml一起加至反应瓶中，升温至40℃，搅拌溶解至溶清。保持40℃滴加3l二氯甲烷，滴加完毕后缓慢降温至15℃，析出白色固体，保温搅拌1h，过滤干燥得95.0g纯品，收率95.0％，hplc检测，杂质g的含量0.03％，枸橼酸托法替布纯度99.93％。
实施例3枸橼酸托法替布的精制
将100g枸橼酸托法替布粗品(粗品含量：97.64％，杂质g含量0.44％)和二甲亚砜100ml一起加至反应瓶中，升温至45℃，搅拌溶解至溶清。保持45℃滴加3l二氯甲烷，滴加完毕后缓慢降温至10℃，析出白色固体，保温搅拌1h，过滤干燥得94.8g纯品，收率94.8％，hplc检测，杂质g的含量0.03％，枸橼酸托法替布纯度99.87％。
实施例4枸橼酸托法替布的精制
将100g枸橼酸托法替布粗品(粗品含量：98.01％，杂质g含量0.49％)和二甲亚砜50ml一起加至反应瓶中，升温至55℃，搅拌溶解至溶清。40℃滴加1.5l二氯甲烷，滴加完毕后缓慢降温至15℃，析出白色固体，保温搅拌1h，过滤干燥得96.4g纯品，收率96.4％，hplc检测，杂质g的含量0.01％，枸橼酸托法替布纯度99.90％。
实施例5枸橼酸托法替布的精制
将100g枸橼酸托法替布粗品(粗品含量：98.01％，杂质g含量0.49％)和二甲亚砜150ml、二氯甲烷2l一起加至反应瓶中，搅拌升温至80℃，溶清后自然降温至10℃，析出白色固体，保温搅拌1h，过滤干燥得95.4g纯品，收率95.4％，hplc检测，杂质g的含量0.04％，枸橼酸托法替布纯度99.93％。
实施例6枸橼酸托法替布的精制
将100g枸橼酸托法替布粗品(粗品含量：98.01％，杂质g含量0.49％)和二甲亚砜300ml、二氯甲烷2l一起加至反应瓶中，搅拌升温至80℃，溶清后自然降温至10℃，析出白色固体，保温搅拌1h，过滤干燥得96.0g纯品，收率96.0％，hplc检测，杂质g的含量0.03％，枸橼酸托法替布纯度99.92％。
参考例1参考cn105873931a实施例1
将10g枸橼酸托法替布粗品(粗品含量：98.01％，杂质g含量0.49％)加进乙醇100ml和水60ml的混合溶剂中，搅拌加热回流形成溶液，溶液在回流温度搅拌1小时后冷却至40℃，保温1小时后，将混合物冷却至10℃并维持该温度2小时，过滤，45℃真空干燥10小时，得到固体9.3g。hplc检测，杂质g的含量0.47％，枸橼酸托法替布纯度98.03％。
参考例2参考cn106146517a
将10g枸橼酸托法替布粗品(粗品含量：98.01％，杂质g含量0.49％)用35％乙醇水溶液重结晶，搅拌加热回流，回流温度下搅拌1小时，缓慢降温至10℃，析出固体，过夜，收集固体，真空干燥得到8.5g。hplc检测，杂质g的含量0.48％，枸橼酸托法替布纯度98.03％。