本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法。
背景技术
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，除具有调节血脂的作用外，还具有抗氧化、抗炎、调节血管内皮功能、抑制血栓形成等重要的非降脂调节功能。其中，制备他汀类药物所采用的一种重要中间体为1-苯基-5-巯基四氮唑(pmt)。此外，pmt还可用于照相防灰雾剂、电镀添加剂及感光材料稳定剂等。
现有技术中制备pmt的方法主要是以异硫氰酸苯酯与水合肼反应，生成1-苯基-2氨基硫脲，经亚硝酸作用环化后，再与碳酸钠作用重排合成pmt(1-取代苯基-5-巯基四氮唑的合成，范如霖等，《感光材料》1984年01期)；但是该方法需要使用的试剂种类多，且反应步骤较多、操作复杂。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，本发明提供的制备方法操作简单、反应条件温和、无需使用催化剂，且制备得到的1-苯基-5-巯基四氮唑产率高，易于实现规模化的工业生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，包括以下步骤：
在90～95℃条件下，将叠氮化钠水溶液与异硫氰酸苯酯混合后保温进行叠氮化反应110～130min，得到叠氮化反应产物料液；
将所述叠氮化反应产物料液与水混合，采用盐酸调节所得物料的ph值为3.0～5.0，进行酸化处理50～70min，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。
优选地，所述叠氮化钠水溶液中叠氮化钠的质量含量为8～12％。
优选地，所述叠氮化钠水溶液中叠氮化钠与异硫氰酸苯酯的质量比为1：(2.00～2.15)。
优选地，所述叠氮化钠水溶液与异硫氰酸苯酯的混合，是将所述异硫氰酸苯酯滴加到叠氮化钠水溶液中。
优选地，所述叠氮化反应完成后还包括：
将叠氮化反应所得体系与活性炭混合，进行脱色处理，过滤，得到叠氮化反应产物料液。
优选地，所述活性炭与所述异硫氰酸苯酯的质量比为0.1：(2.05～2.15)。
优选地，所述叠氮化反应产物料液与水的质量比为(12.5～13.5)：3。
优选地，所述盐酸的质量浓度≥31％。
优选地，所述酸化处理后还包括：
将所得体系进行固液分离，将所得固体物料依次进行洗涤和干燥，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。
本发明提供了一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，在90～95℃条件下，将叠氮化钠水溶液与异硫氰酸苯酯混合后保温进行叠氮化反应110～130min，得到叠氮化反应产物料液；将所述叠氮化反应产物料液与水混合，采用盐酸调节所得物料的ph值为3.0～5.0，进行酸化处理50～70min，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。本发明以叠氮化钠和异硫氰酸苯酯作为制备1-苯基-5-巯基四氮唑的反应原料，通过控制反应温度为90～95℃、反应时间为110～130min，能够保证在较为温和且无需使用催化剂的反应条件下使二者充分进行叠氮化反应；同时，本发明提供的制备方法操作简单、不需要使用复杂的生产设备，生产过程对环境污染小；此外，本发明提供的制备方法后处理操作简单、生产成本低，易于实现规模化的工业生产。实施例的结果表明，采用本发明提供的方法进行规模化工业生产时，目标产物1-苯基-5-巯基四氮唑的收率可达94.8％，能够满足实际生产需要。
具体实施方式
本发明提供了一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，包括以下步骤：
在90～95℃条件下，将叠氮化钠水溶液与异硫氰酸苯酯混合后保温进行叠氮化反应110～130min，得到叠氮化反应产物料液；
将所述叠氮化反应产物料液与水混合，采用盐酸调节所得物料的ph值为3.0～5.0，进行酸化处理50～70min，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。
本发明在90～95℃条件下，将叠氮化钠水溶液与异硫氰酸苯酯混合后保温进行叠氮化反应110～130min，得到叠氮化反应产物料液。在本发明中，所述叠氮化钠水溶液中叠氮化钠的质量含量优选为8～12％，更优选为9～10％。在本发明中，所述叠氮化钠水溶液中的水优选为纯化水。
在本发明中，所述叠氮化钠水溶液中叠氮化钠与异硫氰酸苯酯的质量比优选为1：(2.00～2.15)，更优选为1：(2.03～2.10)，最优选为1：(2.05～2.08)。在本发明中，所述异硫氰酸苯酯优选采用公开号为cn103755612a的中国专利公开的方法制备得到。在本发明中，所述异硫氰酸苯酯作为制备1-苯基-5-巯基四氮唑的反应原料，其质量的好坏对于最终制备得到的1-苯基-5-巯基四氮唑的收率和纯度有重要影响，如果异硫氰酸苯酯中杂质过多，在叠氮化反应过程中会存在副反应，造成1-苯基-5-巯基四氮唑收率和纯度的下降。
在本发明中，所述叠氮化钠水溶液与异硫氰酸苯酯的混合，优选是将所述异硫氰酸苯酯滴加到叠氮化钠水溶液中。本发明对于所述滴加的速率没有特殊的限定，根据实际生产规模、采用本领域技术人员熟知的滴加速率进行匀速滴加即可。本发明采用滴加的方式将异硫氰酸苯酯加入到叠氮化钠水溶液中，是为了保证所述异硫氰酸苯酯与叠氮化钠水溶液能够充分进行反应。
在本发明中，所述叠氮化反应的温度为90～95℃，优选为91～94℃；在本发明的实施例中，具体是将叠氮化钠水溶液加热至90～95℃，然后滴加异硫氰酸苯酯进行叠氮化反应。在本发明中，所述叠氮化反应的时间优选为110～130min，更优选为120min。在本发明中，将异硫氰酸苯酯滴加到叠氮化钠水溶液中即开始进行叠氮化反应，本发明所述叠氮化反应的时间是以异硫氰酸苯酯滴加完毕后开始计算。在本发明中，所述叠氮化反应优选在搅拌条件下进行；本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌速率即可。
在本发明中，所述异硫氰酸苯酯与叠氮化钠进行叠氮化反应后生成1-苯基-5巯基四氮唑钠，通过后续酸化处理，最终得到1-苯基-5-巯基四氮唑。在本发明中，所述叠氮化反应的温度和时间的选择对于所述叠氮化反应的反应程度以及目标产物1-苯基-5-巯基四氮唑的收率具有重要影响，叠氮化反应的温度过低，异硫氰酸苯酯与叠氮化钠反应不充分且会延长反应时间，导致产物收率和反应效率下降；叠氮化反应的温度过高，容易导致原料中存在的杂质发生副反应，且反应体系中水分蒸发过快，影响叠氮化反应的顺利进行。
在本发明中，所述叠氮化反应完成后优选还包括：
将叠氮化反应所得体系与活性炭混合，进行脱色处理，过滤，得到叠氮化反应产物料液。
在本发明中，所述活性炭与所述异硫氰酸苯酯的质量比优选为0.1：(2.00～2.15)，更优选为0.1：(2.03～2.10)，最优选为0.1：(2.05～2.08)。在本发明中，所述脱色处理的时间优选为25～35min，更优选为30min。在本发明中，所述脱色处理优选在搅拌条件下进行；本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌速率即可。在本发明中，所述脱色处理是为了去除反应原料中存在的有色杂质及叠氮化反应过程中产生的硫。
得到叠氮化反应产物料液后，本发明无需对所述叠氮化反应产物料液进行其它后处理，直接将所述叠氮化反应产物料液与水混合，采用盐酸调节所得物料的ph值为3.0～5.0，进行酸化处理50～70min，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。在本发明中，所述叠氮化反应产物料液与水的质量比优选为(12.5～13.5)：3，更优选为(12.8～13.2)：3，最优选为13：3。在本发明中，所述水优选为纯化水。本发明将所述叠氮化反应产物料液与水混合，是为了将所述叠氮化反应产物料液稀释，以便进行后续酸化处理。
本发明采用盐酸调节叠氮化反应产物料液与水混合后所得物料的ph值为3.0～5.0，优选为3.5～4.5。在本发明中，所述盐酸的质量浓度优选≥31％，更优选为32～33％。本发明对于所述盐酸的加入量没有特殊的限定，能够将叠氮化反应产物料液与水混合后所得物料的ph值调节至3.0～5.0即可。在本发明中，所述盐酸的加入方式优选为滴加；本发明对于所述滴加的速率没有特殊的限定，根据实际生产规模、采用本领域技术人员熟知的滴加速率进行匀速滴加即可。
在本发明中，所述酸化处理的温度优选为25～30℃。在本发明中，所述酸化处理的时间为50～70min，优选为60min；本发明所述酸化处理的时间是以盐酸滴加完毕后开始计算。
在本发明中，所述酸化处理过程中，氢离子会取代1-苯基-5巯基四氮唑钠中的钠离子，最终制备得到目标产物1-苯基-5-巯基四氮唑。本发明将反应体系的ph值调节为3.0～5.0后进行所述酸化处理，能够在较为温和的酸性条件下保证1-苯基-5巯基四氮唑钠中的钠离子被氢离子完全取代，减少设备腐蚀情况。
在本发明中，所述酸化处理后优选还包括：
将所得体系进行固液分离，将所得固体物料依次进行洗涤和干燥，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。
本发明对于所述固液分离的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式、能够实现固体物料和液体物料分离即可。本发明优选通过离心实现所述固液分离；本发明对于所述离心的速率和时间没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的离心的技术方案即可。在本发明中，所述洗涤优选为水洗；所述水洗所采用的水优选为纯化水。在本发明中，所述干燥优选为减压干燥；本发明对于所述减压干燥的具体操作步骤和条件没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的减压干燥的技术方案即可。
在本发明中，制备所述1-苯基-5-巯基四氮唑的化学反应式具体如下：
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将10.0kg纯化水与1.0kg叠氮化钠混合，得到叠氮化钠水溶液，加热至90℃，在搅拌条件下滴加2.0kg异硫氰酸苯酯，滴加结束后，保温反应2h后，向所得体系中加入0.1kg活性炭，继续搅拌30min，过滤去除活性炭，得到叠氮化反应产物料液；
将所述叠氮化反应产物料液与3kg纯化水混合，在搅拌条件下滴加质量浓度为31％的盐酸1.5kg，使所得物料的ph值为4.8，在26℃条件下行酸化处理60min；将所得体系离心，采用2kg纯化水对得到的粗品进行洗涤，离心，将所得固体物料进行减压干燥，得到1-苯基-5巯基四氮唑成品2.4kg，收率为93.0％。
实施例2
将10.0kg纯化水与1.0kg叠氮化钠混合，得到叠氮化钠水溶液，加热至95℃，在搅拌条件下滴加2.05kg异硫氰酸苯酯，滴加结束后，保温反应2h后，向所得体系中加入0.1kg活性炭，继续搅拌30min，过滤去除活性炭，得到叠氮化反应产物料液；
将所述叠氮化反应产物料液与3kg纯化水混合，在搅拌条件下滴加质量浓度为31％的盐酸1.5kg，使所得物料的ph值为3.5，在30℃条件下行酸化处理60min；将所得体系离心，采用2kg纯化水对得到的粗品进行洗涤，离心，将所得固体物料进行减压干燥，得到1-苯基-5巯基四氮唑成品2.452kg，收率为92.7％。
实施例3
将10.0kg纯化水与1.0kg叠氮化钠混合，得到叠氮化钠水溶液，加热至93℃，在搅拌条件下滴加2.08kg异硫氰酸苯酯，滴加结束后，保温反应2h后，向所得体系中加入0.1kg活性炭，，继续搅拌30min，过滤去除活性炭，得到叠氮化反应产物料液；
将所述叠氮化反应产物料液与3kg纯化水混合，在搅拌条件下滴加质量浓度为31％的盐酸1.5kg，使所得物料的ph值为3.5，在27℃条件下行酸化处理60min；将所得体系离心，采用2kg纯化水对得到的粗品进行洗涤，离心，将所得固体物料进行减压干燥，得到1-苯基-5巯基四氮唑成品2.543kg，收率为94.8％。
实施例4
将10.0kg纯化水与1.0kg叠氮化钠混合，得到叠氮化钠水溶液，加热至95℃，在搅拌条件下滴加2.10kg异硫氰酸苯酯，滴加结束后，保温反应2h后，向所得体系中加入0.1kg活性炭，继续搅拌30min，过滤去除活性炭，得到叠氮化反应产物料液；
将所述叠氮化反应产物料液与3kg纯化水混合，在搅拌条件下滴加质量浓度为31％的盐酸1.5kg，使所得物料的ph值为4.5，在30℃条件下行酸化处理60min；将所得体系离心，采用2kg纯化水对得到的粗品进行洗涤，离心，将所得固体物料进行减压干燥，得到1-苯基-5巯基四氮唑成品2.550kg，收率为93.0％。
实施例5
将10.0kg纯化水与1.0kg叠氮化钠混合，得到叠氮化钠水溶液，加热至94℃，在搅拌条件下滴加2.15kg异硫氰酸苯酯，滴加结束后，保温反应2h后，向所得体系中加入0.1kg活性炭，继续搅拌30min，过滤去除活性炭，得到叠氮化反应产物料液；
将所述叠氮化反应产物料液与3kg纯化水混合，在搅拌条件下滴加质量浓度为31％的盐酸1.5kg，使所得物料的ph值为4.0，在27℃条件下行酸化处理60min；将所得体系离心，采用2kg纯化水对得到的粗品进行洗涤，离心，将所得固体物料进行减压干燥，得到1-苯基-5巯基四氮唑成品2.565kg，收率为93.6％。
由以上实施例可知，本发明以叠氮化钠和异硫氰酸苯酯作为制备1-苯基-5-巯基四氮唑的反应原料，通过控制反应温度为90～95℃、反应时间为110～130min，能够保证在较为温和且无需使用催化剂的反应条件下使二者充分进行叠氮化反应；同时，本发明提供的制备方法操作简单、不需要使用复杂的生产设备，生产过程对环境污染小；此外，本发明提供的制备方法后处理操作简单、生产成本低，易于实现规模化的工业生产。实施例的结果表明，采用本发明提供的方法进行规模化工业生产时，目标产物1-苯基-5-巯基四氮唑的收率可达94.8％，能够满足实际生产需要。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。