一种尼洛替尼新晶型的制作方法

本发明涉及一种尼洛替尼的新晶型，属于原料药制备
技术领域：
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背景技术：
：尼罗替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。为强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者。尼洛替尼属于不溶性药物，其在水中的溶解度0.2ug/ml，原研诺华公司为保证生物利用度，采用将尼洛替尼进行微粉化处理，以增加主药的溶出。但是，微粉化的过程会造成环境的污染。技术实现要素：本发明针对现有技术的不足，提供一种较高溶解度的尼洛替尼新晶型，为制剂提供优质原料药。本发明的技术方案是：一种尼洛替尼新晶型，在6.76，7.44°，12.86°，13.48°，16.71°，19.72，21.85°，22.89°，25.98°，26.86°，29.24°衍射角位置处具有特征峰。本发明所述尼洛替尼新晶型的制备方法，按以下步骤制备：第一步将尼洛替尼溶解于丙酮中；制备浓度范围为0.14g/ml至0.22g/ml溶液；第二步向第一步溶液中加入第一步尼洛替尼重量十分之一的活性炭，搅拌，加入乙酸乙酯体积十分之一的无水乙醇，过滤；第三步将第二步所得滤液冷却至-20℃至-15℃范围并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1.4-2.5倍的50-60%乙醇水溶液；搅拌速度为300-380转/分，流加乙醇水溶液的速度为8-12ml/分，流加完毕后，继续搅拌4-6小时；第四步过滤，用50-60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。优选的，第一步所得溶液浓度为0.16-0.20g/ml溶液。优选的，第二步结晶温度为-18℃至-16℃；乙醇水溶液的浓度为55%；流加乙醇水溶液的速度为9-10ml/分。有益效果：本发明提供了一种尼洛替尼新型结晶，溶解度可以达到0.36ug/ml，大大提高了原料药的溶解度，为尼洛替尼制剂提供了可以直接使用的原料药，省去了微粉化程序，同时提高了溶出度，为制剂工人提供了很好的工作环境。图1本发明实施例产品的x粉末衍射图。实施例本发明实施例用尼洛替尼采用现有技术制备的粗品，hplc检测含量为95.74%。实施例1.第一步将14g尼洛替尼溶解于100ml乙酸乙酯中，制备浓度为0.14g/ml溶液；第二步向第一步溶液中加入1g活性炭，搅拌，加入10ml无水乙醇，过滤；第三步将第二步所得滤液冷却至-20℃并维持，搅拌下流加140ml50%乙醇水溶液；搅拌速度为300转/分，流加乙醇水溶液的速度8ml/分，流加完毕后，继续搅拌4小时；第四步过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干，得尼洛替尼精品，hplc检测纯度为99.42%，收率92.08%，d90为38.6微米，其x射线粉末衍射图见附图1。实施例2.第一步将22g尼洛替尼溶解于100ml乙酸乙酯中；制备浓度为0.22g/ml溶液；第二步向第一步溶液中加入1g活性炭，搅拌，加入10ml无水乙醇，过滤；第三步将第二步所得滤液冷却至-15℃并维持，搅拌下流加250ml60%乙醇水溶液；搅拌速度为380转/分，流加乙醇水溶液的速度为12ml/分，流加完毕后，继续搅拌6小时；第四步过滤，用60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干，得尼洛替尼精品，hplc检测纯度为99.78%，收率92.39%，d90为24.82微米，其x射线粉末衍射图见附图1。实施例3第一步将18g尼洛替尼溶解于100ml乙酸乙酯中；制备浓度为0.18g/ml溶液；第二步向第一步溶液中加入1g活性炭，搅拌，加入10ml无水乙醇，过滤；第三步将第二步所得滤液冷却至-18℃并维持，搅拌下流加200ml55%乙醇水溶液；搅拌速度为348转/分，流加乙醇水溶液的速度为10ml/分，流加完毕后，继续搅拌5小时；第四步过滤，用55%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干，得尼洛替尼精品，hplc检测纯度为99.88%，收率93.48%，d90为30.21微米，其x射线粉末衍射图见附图1。试验例1.按药典规定的溶解度测定方法分别测定室温实施例1-3的溶解度，数据记录于表1.表1实施例1产品实施例2产品实施例3产品溶解度，ug/ml0.340.360.35表1数据说明，本发明实施例产品溶解度有了很大的提高。试验例2分别取实施例1-3的产品各20克，平铺于表面皿中，置于恒温恒湿箱中，40℃，相对湿度75%，存放30天，取出，分别测定含量、有关物质和x射线粉末衍射。数据记录于表2.表2表2数据说明本发明实施例产品在高温、高湿条件下是稳定的。技术特征：技术总结本发明涉及一种尼洛替尼的新晶型，属于原料药制备
技术领域：
。本发明的技术方案是：一种尼洛替尼新晶型，在6.76，7.44°，12.86°，13.48°，16.71°，19.72，21.85°，22.89°，25.98°，26.86°，29.24°衍射角位置处具有特征峰。本发明提供了一种尼洛替尼新型结晶，大大提高了原料药的溶解度。技术研发人员：尚艳受保护的技术使用者：威海云睿信息科技有限公司技术研发日：2018.07.09技术公布日：2018.12.18