洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法与流程

本发明属于洛索洛芬钠制备工艺领域，涉及一种洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法。
背景技术：
洛索洛芬钠是一种苯丙酸类非甾体抗炎药(nsaids)，由日本三共株式会社率先研制，于1986年7月在日本上市，现已成为日本非甾体抗炎药中销量第一的品种。洛索洛芬钠的合成路线分为以2-(4′-卤甲基)苯基丙酸(酯)为关键中间体和以2-苄基环戊酮为起始原料两大类，其中第二类路线反应条件苛刻且收率较低，故目前工业化生产主要采用第一类路线。第一类路线中中间体2-(4′-溴甲基)苯基丙酸酯与2-烷氧羰基环戊酮的缩合反应，容易产生副产物2-(4'-(1”-甲基)烷氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸酯，由于其性质与主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-烷氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸酯相似，故其分离提纯困难，并对最终产物洛索洛芬钠的质量有较大的影响。技术实现要素：针对洛索洛芬钠的第一类合成路线存在的主产物和副产物难分离的问题，本发明提供了洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法，以提高最终产物洛索洛芬钠的质量。本发明提供的洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法，包括：第一步，将含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-烷氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)烷氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸酯的缩合反应物溶解于有机溶剂；第二步，加入hzsm-5分子筛，在hzsm-5分子筛的存在下对副产物进行分解反应和吸附。纯化过程中，副产物2-(4'-(1”-甲基)烷氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸酯会被hzsm-5分子筛分解和吸附，主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-烷氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸酯则被纯化。进一步的，缩合反应物为2-(4′-溴甲基)苯基丙酸酯和2-烷氧羰基环戊酮。进一步的，分解反应为回流分解反应。进一步的，有机溶剂为丙酮、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、四氢呋喃、丁酮、甲基异丁酮、戊酮、环己酮、氯仿、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、三甲基戊烷、石油醚中的一种。上述有机溶剂性质温和，不会腐蚀设备。有机溶剂优选为丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、环己烷中的一种。纯化过程中，有机溶剂用量过多，会降低需纯化的缩合反应物浓度，从而增加纯化时长；同时也增加了后期有机溶剂回收的能耗。有机溶剂用量过少，需纯化的缩合反应物浓度高，不利于副产物分子扩散进入hzsm-5分子筛，从而影响纯化效果。为保证纯化的充分进行，有机溶剂用量优选为0.5l/kg～10l/kg，即每1kg的缩合反应物，用0.5l～10l的有机溶剂溶解。纯化过程中，hzsm-5分子筛用量过多，则增加了分子筛的消耗和成本；hzsm-5分子筛用量过少，难以将副产物分解和吸附干净。为保证主产物的纯化效果和成本控制，hzsm-5分子筛的质量为缩合反应物质量的5％～25％。进一步的，缩合反应时长0.5h～5h，缩合反应温度为50℃～160℃。本发明之前，发明人研究发现副产物2-(4'-(1”-甲基)烷氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸酯分子结构基本为线性结构，而主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-烷氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸酯为带支链的分子结构，因此副产物的分子半径较主产物小。主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-烷氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)烷氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸酯的结构式见如下化合物(ⅰ)和化合物(ⅱ)，其中，r1、r2为甲基或乙基。而hzsm-5分子筛为具有表面酸性、多孔结构，以及含氧多官能团的化合物，其独特的三维微纳结构以及含氧多官能团，可使副产物分子扩散进入分子筛被吸附，部分副产物还可借助hzsm-5分子筛表面的酸性位点被催化分解。而主产物由于大的分子半径，不能扩散进入分子筛，从而得以被纯化。和现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：本发明使用hzsm-5分子筛有效去除洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中的副产物，且hzsm-5分子筛可以重复使用。整个工艺过程简单，反应条件温和，三废污染小，反应效率高，生产成本低，具有很好的市场应用前景。附图说明图1为未进行纯化处理时缩合反应物的液相色谱图；图2为实施例1中纯化处理后缩合反应物的液相色谱图。具体实施方式为了更清楚地说明本发明和/或现有技术中的技术方案，下面将对照附图说明本发明的具体实施方式。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图，并获得其他的实施方式。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。实施例1将2kg含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯的缩合反应物溶于1l的丁酮中，加入0.1kg的hzsm-5分子筛，在80℃下处理1.5h。反应结束后趁热过滤，回收hzsm-5分子筛，有机溶剂丁酮通过减压蒸馏回收。经色谱检测，缩合反应物中的副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯被完全去除。图1为未进行纯化处理时缩合反应物的液相色谱图，图2为本实施例中纯化处理后缩合反应物的液相色谱图，图中，横坐标表示保留时间，单位：min；纵坐标表示电压信号，单位：mv；1号峰为缩合反应原料2-甲氧羰基环戊酮，2号峰为主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯，3号峰为副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯。从图1～2中可看出，处理后副产物完全消失。实施例2将2kg含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯的缩合反应物溶于4l的丙酮中，加入0.5kg的hzsm-5分子筛，在57℃下处理2.0h。反应结束后趁热过滤，回收hzsm-5分子筛，有机溶剂丙酮通过减压蒸馏回收。经色谱检测，缩合反应物中的副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯被完全去除。实施例3将2kg含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯的缩合反应物溶于20l的四氢呋喃中，加入0.25kg的hzsm-5分子筛，在66℃下处理5h。反应结束后趁热过滤，回收hzsm-5分子筛，有机溶剂四氢呋喃通过减压蒸馏回收。经色谱检测，缩合反应物中的副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯被去除。实施例4将2kg含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯的缩合反应物溶于6l的甲苯中，加入0.5kg的hzsm-5分子筛，在110℃下处理0.5h。反应结束后趁热过滤，回收hzsm-5分子筛，有机溶剂甲苯通过减压蒸馏回收。经色谱检测，缩合反应物中的副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯被去除。实施例5将2kg含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯的缩合反应物溶于10l的环己烷中，加入0.4kg的hzsm-5分子筛，在81℃下处理3.5h。反应结束后趁热过滤，回收分子筛，有机溶剂环己烷通过减压蒸馏回收。经色谱检测，缩合反应物中的副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯被去除。实施例6将2kg含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯的缩合反应物溶于8l的环己酮中，加入0.3kg的hzsm-5分子筛，在157℃下处理2.5h。反应结束后趁热过滤，回收hzsm-5分子筛，有机溶剂环己酮通过减压蒸馏回收。经色谱检测，缩合反应物中副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯被去除。实施例7将2kg含有主产物2-[4'-(2”-氧代-1”-甲氧羰基环戊基)甲基]苯基丙酸甲酯和副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯的缩合反应物溶于5l的四氯化碳中，加入0.2kg的hzsm-5分子筛，在78℃下处理1.5h。反应结束后趁热过滤，回收hzsm-5分子筛，有机溶剂四氯化碳通过减压蒸馏回收。经色谱检测，缩合反应物中的副产物2-(4'-(1”-甲基)甲氧羰乙基)苄氧基-1-环戊烯-1-甲酸甲酯被去除。实施例8本实施例为对比实验：分别采用hzsm-5分子筛、na-zsm-5改性分子筛、na型4a分子筛、h型4a分子筛和钛硅分子筛，均在实施例1所记载的实验条件下进行纯化处理，采用液相色谱分析纯化处理前后的缩合反应物，获得纯化处理效果，见表1。从表1可以看出，当采用hzsm-5分子筛时，副产物2.5h～3h消失；而采用其他种类分子筛时，无法使副产物消失。表1纯化处理效果对比分子筛种类纯化处理结果hzsm-5分子筛副产物2.5h～3h消失na-zsm-5改性分子筛副产物不消失na型4a分子筛副产物不消失h型4a分子筛副产物不消失钛硅分子筛副产物不消失实施例9将实施例2中的hzsm-5分子筛滤出，在50℃下减压干燥除去丙酮，然后在实施例2条件下进行hzsm-5分子筛重复使用实验，其结果见表2。表2hzsm-5分子筛重复使用效果使用次数纯化处理结果第一次副产物2.5h～3h消失第二次副产物2.5h～3h消失第三次副产物2.5h～3h消失本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明专利精神作举例说明。本发明专利所属
技术领域：
的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明专利的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。当前第1页12