本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。
背景技术：
湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征，本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。
克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，具有较高的临床应用价值。克立硼罗中间体1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的化学结构式如下：
相关技术中公开了1,3-二氢-1,5二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的方法中，但该方法用到了有机钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯，起始原料价格昂贵。
技术实现要素：
本发明的主要目的是提出一种克立硼罗中间体的制备方法，旨在解决克立硼罗中间体制备反应中需要用到有机钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯，起始原料价格昂贵的问题。
为实现上述目的，本发明提出一种克立硼罗中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式ii所示的化合物；
(2)将式ii所示的化合物与原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇在有机溶剂(ⅱ)中、酸性催化剂作用下反应制得式ⅲ所示的化合物；
其中，r为-ch3或-ch2ch3；
(3)将2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯与备用溶液在有机溶剂(ⅲ)中、反应温度为10℃～30℃的条件下反应完全后，加入盐酸调节ph值≤3进行淬灭反应后，在20℃～100℃反应制得式iv所示的化合物；
其中，所述备用溶液为使式ⅲ所示的化合物在有机溶剂(ⅲ)中，在反应温度小于0℃的条件下加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，待加入完毕后，将反应温度调整至10℃～25℃反应完全后，得到所述备用溶液；
(4)将式iv所示的化合物与硼氢化钠或硼氢化钾在有机溶剂(ⅳ)中反应制得式v所示的化合物；
(5)将式v所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式i所示的中间体。
优选地，所述步骤(1)将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式ii所示的化合物的步骤中，所述有机溶剂(ⅰ)为n,n二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈中的一种或多种；和/或，
碱为三乙胺、吡啶、dipea、三丁胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或，
所述氯化苄或溴化苄的量为1～1.5当量。
优选地，所述步骤(1)将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式ii所示的化合物的步骤，具体为：
将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下，并加入催化剂反应制得式ii所示的化合物，其中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵中的一种或多种。
优选地，所述步骤(2)将式ii所示的化合物与原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇在有机溶剂(ⅱ)中、酸性催化剂作用下反应制得式ⅲ所示的化合物的步骤中，所述有机溶剂(ⅱ)为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种；和/或，
所述酸性催化剂对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化铵、三氟化硼乙醚中的一种或多种；和/或，
所述原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇的量为1～2当量。
优选地，所述步骤(3)中所述有机溶剂(ⅲ)为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种；和/或，
所述2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的量为1～2.5当量；和/或，
所述异丙基氯化镁的量为1～2.5当量。
优选地，所述步骤(4)将式iv所示的化合物与硼氢化钠或硼氢化钾在有机溶剂(ⅳ)中反应制得式v所示的化合物的步骤中，所述有机溶剂(ⅳ)为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，
所述硼氢化钠或硼氢化钾的量为0.5～2当量。
优选地，所述步骤(5)将式v所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式i所示的中间体的步骤中，所述有机溶剂(ⅴ)为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水，四氢呋喃中的一种或多种。
优选地，所述步骤(5)将式v所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式i所示的中间体的步骤，具体为：
将式v所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中加压氢化或用化学还原剂作为氢源反应完全，制得式i所示的中间体。
本发明具有如下优点：
(1)本发明制备硼酸过程中采用格式试剂替代有机钯催化剂，价格低廉，反应条件温和，不会产生钯残留，该工艺过程中不涉及贵金属催化剂及苛刻的反应条件的使用；
(2)本发明的制备方法不需要在严苛的深冷条件下进行反应；
(3)本发明的制备方法工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
现有技术中公开了1,3-二氢-1,5二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的方法中，但该方法用到了有机钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯，起始原料价格昂贵。
为解决上述问题，本发明提出一种克立硼罗中间体的制备方法，其中，克立硼罗中间体为1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环，化学结构式如下：
该克立硼罗中间体的制备方法包括如下步骤:
步骤s100，将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式ii所示的化合物；
进一步地，所述有机溶剂(ⅰ)为n,n二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈中的一种或多种；和/或，
碱为三乙胺、吡啶、dipea、三丁胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或，
所述氯化苄或溴化苄的量为1～1.5当量，优选地，所述氯化苄或溴化苄的量为1当量。
进一步地，所述步骤s100具体为：
将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下，并加入催化剂反应制得式ii所示的化合物，其中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵中的一种或多种。
在具体实现时，所述步骤s100可以为：
将2-溴-5-羟基苯甲醛与有机溶剂(ⅰ)按一定比例混合加入反应釜后，加入一定量的碱后，加入氯化苄或溴化苄，加热反应(加热温度可以为80℃，也可以为100℃，具体设置按照实际需要设定，在此不做限定)，待反应完全后，回收溶剂，加适量水打浆后过滤，干燥得式ii所示的化合物，其中，反应中也可以加入催化剂。
步骤s200，将式ii所示的化合物与原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇在有机溶剂(ⅱ)中、酸性催化剂作用下反应制得式ⅲ所示的化合物；
其中，r为-ch3或-ch2ch3；
优选地，所述有机溶剂(ⅱ)为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种；和/或，
所述酸性催化剂对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化铵、三氟化硼乙醚中的一种或多种；和/或，
所述原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇的量为1～2当量。
在具体实现时，所述步骤s200可以为：
中间体ii与有机溶剂(ⅱ)按一定比例混合后，加入原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、或乙二醇中的一种或多种，加入酸性催化剂，加热反应，回收溶剂，过滤，干燥得式ⅲ所示的化合物。
步骤s300，将2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯与备用溶液在有机溶剂(ⅲ)中、反应温度为10℃～30℃的条件下反应完全后，加入盐酸调节ph值≤3进行淬灭反应后，在20℃～100℃反应制得式iv所示的化合物；
优选地，所述反应温度为10℃～30℃的条件下反应完全后中，反应温度为15℃、20℃或25℃。
其中，所述备用溶液为使式ⅲ所示的化合物在有机溶剂(ⅲ)中，在反应温度小于0℃的条件下加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，待加入完毕后，将反应温度调整至10℃～25℃反应完全后，得到所述备用溶液；优选地，所述将反应温度调整至10℃～25℃反应完全中的反应温度为15℃、18℃、20℃或22℃。
优选地，所述有机溶剂(ⅲ)为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种；和/或，
所述2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的量为1～2.5当量；和/或，
所述异丙基氯化镁的量为1～2.5当量，优选地，所述异丙基氯化镁的量为1.5当量或2当量。
在具体实现时，所述步骤s300可以为：
使式ⅲ所示的化合物在有机溶剂(ⅲ)中，在反应温度小于0℃的条件下加入-20℃～0℃(优选地，为-20℃～-10℃)滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，待加入完毕后，将反应温度调整至10℃～25℃反应完全(通常反应1～3h即可反应完全)后，得到所述备用溶液。
将2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯与有机溶剂(ⅲ)按一定比例混合加入反应釜后，保持反应温度为10℃～30℃下，滴加备用溶液，待反应完全后，加入浓盐酸(也可以是稀盐酸，具体根据需要选择)淬灭反应后，继续在20℃～100℃反应完全后(通常反应1-3小时即可反应完全)，回收有机溶剂，结晶得到式iv所示的化合物。
步骤s400，将式iv所示的化合物与硼氢化钠或硼氢化钾在有机溶剂(ⅳ)中反应制得式v所示的化合物；
优选地，所述有机溶剂(ⅳ)为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，
所述硼氢化钠或硼氢化钾的量为0.5～2当量，优选地，所述硼氢化钠或硼氢化钾的量为1.5当量。
在具体实现时，所述步骤s400可以为：
将式iv所示的化合物与有机溶剂(ⅳ)按照一定比例加入反应釜中，分批加入硼氢化钠或硼氢化钾，加毕，室温反应至化合物iv反应完全，回收溶剂，加盐酸调节ph至3以下，搅拌，过滤，干燥得到式v所示的化合物。
步骤s500，将式v所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式i所示的中间体。
所述有机溶剂(ⅴ)为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水，四氢呋喃中的一种或多种。
在具体实现时，所述步骤s500具体为：
将式v所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中加压氢化或利用化学还原剂作为氢源至反应完全，制得式i所示的中间体。
优选地，将式v所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中加压氢化或利用化学还原剂如甲酸胺，环己烯替换氢气作为氢源至反应完全，制得式i所示的中间体。
其中，加压氢化可以是不加压，也可以是低压或高压，具体根据原料的量及反应时间来确定，在此不做具体限制。
在具体实现时，所述步骤s500可以为：
将式v所示的化合物与有机溶剂(ⅴ)按照一定比例加入反应釜，加入5-10％的钯碳，加压氢化至反应完全，过滤，回收溶剂后，加水过滤得到式i所示的中间体。
本发明提供的技术方案，提供了一种克立硼罗中间体1,3-二氢-1,6-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的制备新工艺，且工艺过程中不涉及贵金属催化剂及苛刻的反应条件的使用，不需要使用贵重的有机钯催化剂进行硼酸酯的偶联，降低了工艺成本，提高了环保性，更适用于工业化生产。
实施例
本实施例提供一种克立硼罗中间体的制备方法，该克立硼罗中间体的制备方法包括如下步骤：
(1)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛(式ⅱ所示的化合物)的制备
将201g(1mol)2-溴-5-羟基-苯甲醛，1000ml丙酮，碳酸钾276g(1.1mol)加入到反应釜中，搅拌下加入氯化苄152g(1.2mol)，回流10h，回收溶剂，加1000ml水，打浆，过滤，减压干燥得固体279g，收率96％；
(2)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛二乙缩醛(式ⅲ所示的化合物)的制备
将29.1g(0.1mol)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛(式ⅱ所示化合物)，100ml乙醇，氯化胺0.53g(0.01mol),16.3g(0.11mol)原甲酸三乙酯加热至回流5h,冷却，过滤，回收溶剂，精馏得油状物32.5g，收率89％；
(3)4-苄氧-2-甲酰基苯硼酸(式iv所示的化合物)的制备
将5-苄氧基-2-溴-苯甲醛二乙缩醛(式ⅲ所示的化合物)36.5g(0.1mol)，thf300ml加入反应釜中，在氮气保护下，降温至-20℃，滴加2.0m异丙基氯化镁溶液(75ml，0.15mol)，温度不超过0℃，大约滴加2h滴毕，20℃搅拌1h，溶液备用；
在反应瓶中加入thf300ml，23.7g(0.15mol)2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环，冷却至0-10℃，滴加上述备用溶液，大约滴加1.5h，滴毕，25℃反应9h，冰浴加入盐酸至ph值为3以下，继续在80℃反应2小时，回收有机溶剂，结晶，过滤干燥得到化合物20g，收率78％；
(4)5-苄氧基1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环(式v所示的化合物)的制备
将25.7g(0.1mol)4-苄氧-2-甲酰基苯硼酸(式iv所示的化合物)，200ml甲醇加入到反应釜中，分批加入1.89g(0.1mol)硼氢化钠，加毕，25℃下继续搅拌4h至原料反应完全，回收甲醇，加入0.1m盐酸50ml打浆6h，过滤，干燥，得固体23g，收率97％；
(5)1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环(式i所示化合物)的制备
将5-苄氧基1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环(式v所示的化合物)(25.6g,0.1mol)，乙醇500ml，5％pd/c加入反应釜中，1bar压力氢化至反应完全，过滤，回收乙醇，加水，过滤，干燥得固体13.8g，收率92％。
1hnmrdmso-d69.32(s,1h)7,23(d,1h),7.12(d,1h),6.90(dd,1h)4.96(s,2h),esim-h149
本发明具有如下优点：
(1)本发明制备硼酸过程中采用格式试剂替代有机钯催化剂，价格低廉，反应条件温和，不会产生钯残留。
(2)本发明的制备方法不需要在严苛的深冷条件下进行反应。
(3)本发明的制备方法工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之类，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。