本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿那曲唑杂质的制备方法。
背景技术
阿那曲唑，结构式如下：
阿那曲唑为一种有效的选择性非甾体芳香酶抑制剂，它主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗，也用于经他莫昔芬和其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女晚期乳腺癌，它是通过显著降低血清中雌二醇的浓度，雌激素水平的降低可以使肿瘤体积缩小或延缓肿瘤生长来起作用的。
欧洲药典报道了阿那曲唑的一种杂质，2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈，结构式如式i:
对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。
目前，没有相关报道公布2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，为了更好的控制阿那曲唑产品的质量，保证阿那曲唑的用药安全性，需要对阿那曲唑南的杂质做方法验证，因此，有必要对该杂质的合成工艺做深入的研究。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿那曲唑杂质的制备方法，本发明的制备方法具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点，对于阿那曲唑的质量控制和杂质研究具有重大的意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
式i化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)式ii化合物与甲基取代试剂在溶剂和催化剂的存在下反应，得式iii化合物；
2)式iii化合物与式iv化合物在溶剂和催化剂的存在下发生取代反应，得式v化合物；
3)式v化合物与n-卤代丁二酰亚胺在溶剂和催化剂的存在下发生自由基取代反应，得式vi化合物；
4)式vi化合物与1,2,4-三氮唑钠在溶剂的存在下发生亲核取代反应得式i化合物。
本发明制备的式i化合物为2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈欧洲药典报道了阿那曲唑的一种杂质，对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。目前没有相关报道公布该杂质的制备方法，本发明填补了空白。
上述反应路线中，式ii化合物为5-甲基-1,3-苯二乙腈，式iii化合物为2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈，式iv化合物为2-(3-溴甲基-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，式v化合物为2,3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，式vi化合物为2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈。
本发明以5-甲基-1,3-苯二乙腈为原料，通过甲基化反应、取代反应、n-卤代丁二酰亚胺自由基反应、亲核取代反应得到阿那曲唑杂质(式i化合物)，具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点。
进一步，步骤1)中甲基取代试剂为包括碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴甲烷的一种或多种。
作为一种优选，步骤1)中甲基取代试剂为碘甲烷。
进一步，步骤1)中化合物ii与甲基取代试剂的摩尔比为1:1.5～1:4。比例太高易形成四取代甲基化产物vii。
作为一种优选，步骤1)中化合物ii与甲基取代试剂的摩尔比为1:3。
进一步，步骤2)中化合物iii与化合物iv的摩尔比为1:1～1:1.5。
作为一种优选，步骤2)中化合物iii与化合物iv的摩尔比为1:1.2。
进一步，步骤1)与步骤2)中反应的溶剂为dmf，催化剂为氢化钠，反应温度为-10℃～25℃。
作为一种优选，步骤1)与步骤2)中反应温度为0℃～5℃。
作为一种优选，步骤1)和步骤2)反应结束后可通过柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝15/1)提高中间体iii纯度至95％以上。
进一步，步骤3)中n-卤代丁二酰亚胺为包括n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-碘代丁二酰亚胺(nis)的一种或多种；式v化合物与n-卤代丁二酰亚胺的摩尔比为1:2～1:2.4。比例太高易形成四溴产物。
作为一种优选，步骤3)中n-卤代丁二酰亚胺为nbs。
作为一种优选，步骤3)中式v化合物与nbs的摩尔比为1:2.2。
进一步，步骤3)中反应的溶剂为乙腈、四氯化碳、三氯甲烷中的一种或多种。
作为一种优选，步骤3)中反应的溶剂为乙腈。
进一步，步骤3)中反应催化剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰的一种或多种，反应温度为50℃～81℃。温度太低，反应不易引发。
作为一种优选，步骤3)中反应催化剂为偶氮二异丁腈。
作为一种优选，步骤3)中反应温度为70℃。
作为一种优选，步骤3)反应结束后通过过柱(正己烷/乙酸乙酯＝8/1)提高中间体vi纯度。
进一步，步骤4)中式vi化合物与1,2,4-三氮唑钠的摩尔比为1:1.2～1:3。
作为一种优选，步骤4)中式vi化合物与1,2,4-三氮唑钠的摩尔比为1:2。
进一步，步骤4)中反应的溶剂为dmf，反应温度为-15℃～50℃。
作为一种优选，反应温度为0℃～5℃。
作为一种优选，步骤4)反应完成后经提取，洗涤，柱纯化(先乙酸乙酯，再乙酸乙酯/甲醇＝50/1)得到式i化合物，纯度99％以上。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的阿那曲唑已知杂质的制备方法，以5-甲基-1,3-苯二乙腈为原料，通过甲基化反应、取代反应、n-卤代丁二酰亚胺自由基反应、亲核取代反应得到阿那曲唑杂质(式i化合物)，具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点。
2)本发明首次公布了制备阿那曲唑的一种杂质：式i化合物为2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈的方法，对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
步骤一：2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式iii)的制备
向n2保护的反应瓶中加入26.0g5-甲基-1,3-苯二乙腈，260mldmf，搅拌，再加入65.0g碘甲烷，冰水浴降温至0～5℃。控温0～5℃分批加入14.6g氢化钠，加毕于0～5℃保温反应0.5h。将反应液倒入800ml水中，再用二氯甲烷400ml萃取一次，200ml再萃取一次，合并有机相，用饮用水400ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝15/1，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得类白色固体10.0g，收率31.0％。
步骤二：2,3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式v)的制备
向n2保护的反应瓶中加入7.5g2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式iii)，150mldmf，搅拌，冰水浴降温至0～5℃，再加入1.7g氢化钠，加毕于0～5℃保温反应15min，再向体系中加入10.7g式iv化合物2-(3-溴甲基-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，于0～5℃保温反应至结束。将反应液倒入600ml水中，再用二氯甲烷600ml×3次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠400ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得10.8g类白色固体，收率79.7％。
步骤三：2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式vi)的制备
向n2保护的反应瓶中加入6.0g2,3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式v)，120mg偶氮二异丁腈，100ml乙腈，搅拌升温至50～55℃，加入1.5gnbs，加热至70℃，加入nbs4.5g，于70℃保温反应至结束。反应结束后降温至室温，再加入120ml水和120ml二氯甲烷，搅拌分液，水相用120ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用120ml10％亚硫酸氢钠洗涤一次，再用120ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后用120ml水洗一次，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝8/1，收集较纯的产品洗脱液，减压蒸干得5.6g类白色固体，收率66.1％。
步骤四：2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式i)的制备
向n2保护的反应瓶中加入3.6g2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式vi)，54mldmf，搅拌，冰水浴降温至0～5℃，加入1.2g1,2,4-三氮唑钠，加毕于0～5℃保温反应至结束。将反应液倒入300ml水中，再用甲苯300ml×3次萃取，合并有机相，用饮用水180ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱液先用乙酸乙酯洗脱出杂质，再用乙酸乙酯/甲醇＝50/1洗脱出产品，收集较纯的产品的洗脱液，减压蒸干，得1.6g棕色固体，收率46.5％，hplc检测纯度为99.2％。
ms(esi):[m+h]+＝518.3,[m+na]+＝540.1,[m+k]+＝556.3。
ir：3122，2962～2874，2237，1607～1461，1392～1349，1274～1017，880～680。
实施例2
步骤一：2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式iii)的制备
向n2保护的反应瓶中加入26.0g5-甲基-1,3-苯二乙腈，260mldmf，搅拌，再加入57.8g硫酸二甲酯，冰水浴降温至0～5℃。控温0～5℃分批加入14.6g氢化钠，加毕于0～5℃保温反应0.5h。将反应液倒入800ml水中，再用二氯甲烷400ml萃取一次，200ml再萃取一次，合并有机相，用饮用水400ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝15/1，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得类白色固体9.7g，收率30.0％。
步骤二：2,3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式v)的制备
向n2保护的反应瓶中加入7.5g2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式iii)，150mldmf，搅拌，冰水浴降温至0～5℃，再加入1.7g氢化钠，加毕于0～5℃保温反应15min，再向体系中加入10.7g式iv化合物2-(3-溴甲基-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，于0～5℃保温反应至结束。将反应液倒入600ml水中，再用二氯甲烷600ml×3次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠400ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得10.7g类白色固体，收率79.0％。
步骤三：2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式vi)的制备
向n2保护的反应瓶中加入6.0g2,3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式v)，120mg过氧化苯甲酰，100ml四氯化碳，搅拌升温至50～55℃，加入1.1gncs，加热至70℃，再加入3.3gncs，于70℃保温反应至结束。反应结束后降温至室温，再加入120ml水和120ml二氯甲烷，搅拌分液，水相用120ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用120ml10％亚硫酸氢钠洗涤一次，再用120ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后用120ml水洗一次，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝8/1，收集较纯的产品洗脱液，减压蒸干得5.3g类白色固体，收率62.6％。
步骤四：2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式i)的制备
向n2保护的反应瓶中加入3.6g2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式vi)，54mldmf，搅拌，冰水浴降温至0～5℃，加入1.2g1,2,4-三氮唑钠，加毕于0～5℃保温反应至结束。将反应液倒入300ml水中，再用甲苯300ml×3次萃取，合并有机相，用饮用水180ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱液先用乙酸乙酯洗脱出杂质，再用乙酸乙酯/甲醇＝50/1洗脱出产品，收集较纯的产品的洗脱液，减压蒸干，得1.6g棕色固体，收率46.5％，hplc检测纯度为99.1％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。