本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种利伐沙班中间体的制备方法。
背景技术
血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病,其发病率、致残率和死亡率都很高，抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预防的核心。xa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血级联反应中起重要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，因此抑制xa因子能够产生高效的抗凝血作用。
利伐沙班(rivaroxaban，式1)，化学名为5-氯-n-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强生公司联合开发的首个口服xa因子直接抑制剂，能够高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的xa因子，并可抑制结合状态的xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用，其具有生物利用度高,治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久，一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测，这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠；临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。
2008年10月,利伐沙班首先在加拿大和欧盟获得批准上市,商品名为xarelto。其后，利伐沙班分别在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，在中国市场利伐沙班商品名为拜瑞妥。
目前文献报道的利伐沙班的合成方法有以下几种：
1、在专利wo0147919中，使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、(s)-2-(环氧乙烷-2-甲基)异吲哚啉-1,3-二酮和5-氯代噻吩-2-羰基氯三个关键中间体合成了利伐沙班，如式2所示：
2、专利wo2005/068456，us2007149522a1公开了另一条路线，以2-氯-噻吩-5-甲酰氯与手性胺片段先进行缩合，再转化成溴代物，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮再进行取代反应实现偶联，最后成环得到利伐沙班；该路线使用(s)-3-氨基-1,2-丙二醇作为手性控制试剂，但是不易获得，价格较昂贵，将羟基转化为溴代物再发生烷基化反应，路线较长，产率不高，如式3：
3、wo2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合和高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，与手性环氧氯丙烷、羰基二咪唑反应构建噁唑杂环，再采用gariel法引入氨基，脱保护后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得利伐沙班；该路线使用(r)-环氧氯丙烷作为手性控制试剂，但是直接与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应存在消旋问题，影响产物的光学纯度，其反应路线如式4：
4、us2007157456和wo2006055951报道了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与环氧片段偶联，再与cdi形成噁唑杂环，最后通过拆分得到光学纯的利伐沙班；该路线采用消旋体进行合成，最后通过手性拆分的方式得到光学纯利伐沙班，但是效率低，产生对映体废物，如式5所示：
5、wo2010/124385采用酰胺的烷基化作为最后关键反应，可采用多种前体与氯噻吩甲酰胺进行n－烷基化反应合成利伐沙班；该路线通过酰胺n-烷基化反应直接得到目标产物利伐沙班，但是反应须使用强碱性条件，副反应多，且路线较长，总产率不高，如式6所示：
6、wo2011098501报道了基于[3+2]策略的利伐沙班合成路线；该路线中异氰酸酯制备采用的光气或三光气，具有较大毒性，且手性环氧片段制备困难，不易工业化生产，如式7所示：
4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(ⅰ)及其氨基保护衍生物(ⅱ)是合成利伐沙班的关键中间体。在现有报道的合成方法中，(ⅱ)均是由化合物i与常见烷氧羰基化试剂反应得到，而(ⅰ)的合成有多种方法，列举如下：
1、wo0147919公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(ⅰ)的制备方法；该路线采用3-吗啉酮和对氟硝基苯为原料，二者原料不易购得，且价格昂贵，不适合工业化生产，如式8所示：
2、cn200480026537.x公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(ⅰ)的制备方法；该路线采用的原料2-苯胺基乙醇、氯乙酰氯较易得，但价格较高，且使用硝化反应环境不友好，不适合工业化生产，如式9所示：
3、ep2006063113中公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(ⅰ)的制备方法；该路线采用3-吗啉酮和对氟硝基苯为原料，这两个原料均价格昂贵，且反应中为获得良好选择性须使用氢化钠，具有危险性，不适合工业化生产，如式10所示：
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种利伐沙班中间体的制备方法，以解决现有技术中的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种利伐沙班中间体的制备方法，式ⅲ结构通过氧化反应得到式ⅱ结构，式ⅱ结构再通过脱保护基反应可以得式ⅰ结构，如下图所示：
其中取代基r为甲基、乙基、叔丁基、苄基中任意一种。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应使用高锰酸钾作为氧化剂；使用四乙基苄基氯化铵(tebac)作为相转移催化剂；使用二氯甲烷作为溶剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应中，式ⅲ结构与四乙基苄基氯化铵(tebac)、高锰酸钾的摩尔比为1：0.5-3：1-6；反应温度为15-55℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应中，反应温度为20-40℃。
本发明在二氯甲烷中，利用高锰酸钾作为氧化剂，以四乙基苄基氯化铵(tebac)为相转移催化剂，于室温或加热条件下实现式ⅲ结构到式ⅱ结构的转化。
作为本发明的一种优选技术方案，所述式ⅲ结构由4-吗啉基苯胺为原料制备。
较优化地，所述4-吗啉基苯胺通过4-(4-硝基苯基)吗啉的还原反应制备。
作为本发明的一种优选技术方案，所述脱保护基反应使用常见的酸性条件脱除烷氧羰基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述脱保护基反应使用溶剂为二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、水中的一种或数种混合溶剂；酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、氯磺酸中的一种或数种混合。
本发明中脱保护基反应过程为：在溶剂中，加入有机酸或无机酸，溶剂回流温度0℃以上。
作为本发明的一种优选技术方案，当取代基r为叔丁基时，式ⅱ结构采用热解脱除叔丁氧羰基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述脱除叔丁氧羰基反应过程中，反应温度为120℃。
本发明中脱除叔丁氧羰基的反应，一般在温度达到120℃以上，有溶剂或无溶剂，反应均能发生；本发明优选在高沸点有机溶剂中加热进行。
本发明制备的式ⅰ结构化合物可以按照wo0147919已知路线合成利伐沙班，如式2所示，
本发明制备的式ⅱ结构化合物可以按照式11与iv反应生成v，再按照wo0147919已知路线合成利伐沙班：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明可以针对现有方法中存在的诸如反应条件苛刻、存在安全隐患、对设备要求高、工艺繁琐、收率低、成本高等不利于工业化生产等缺陷进行制备方法的改进，本发明所采用原料廉价易得,工艺简单,中间产物和终产物均易于纯化,总收率高,易于实现工业化生产。
本发明设计了一种利伐沙班中间体的制备方法，本发明具有原料廉价易得、反应条件温和易操作、绿色环保污染少、产率高、易于工业化等优点，有效实用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
1)当r为甲基时，式(ⅲ)结构化合物的制备如式13所示，包括以下步骤：
在250毫升反应瓶中，取1.78克4-吗啉基苯胺溶于100毫升二氯甲烷中，加入2.8毫升三乙胺，用冰浴冷却；再滴加氯甲酸甲酯1.2毫升，升至室温后再搅拌，直至tlc监控(薄层色谱)反应完毕；随即加入水30毫升，分液，有机层用20毫升水洗3次，硫酸镁干燥，浓缩，粗产物柱层析得到所需式(ⅲ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅲ)结构化合物重2.26克，产率为95％。
2)当r为甲基时，式(ⅱ)结构化合物的制备如式14所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入3.00克步骤1)所得的式(ⅲ)结构化合物，用120毫升二氯甲烷溶解，加入2.0克tebac；加热回流后再分批加入4.8克高锰酸钾粉末，继续反应，直至薄层层析检测反应完成；紧接着加入亚硫酸钠饱和溶液25毫升，搅拌之后分液，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩,粗产物用硅胶柱层析得到所需式(ⅱ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅱ)结构化合物重2.22克，产率为69％；
所得产物核磁共振氢谱为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.41(d，2h)，7.24(d，2h)，6.50(br，1h)，4.33(s，2h)，4.02(m，2h)，3.73(m，2h)，3.68(s，3h)。
3)化合物4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(式(ⅰ)结构)的制备，如式15所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的100ml的反应瓶中,加入2.50克步骤2)所得的式(ⅱ)结构化合物，用20毫升甲醇溶解，加入2毫升浓盐酸，加热回流4小时；浓缩,粗产物用3毫升氨水搅拌，冷却析出固体，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，真空干燥得到所需式(ⅰ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅰ)结构化合物重1.51克，产率为85％；
所得产物核磁共振氢谱为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.06(d，2h)，6.70(d，2h)，4.32(s，2h)，4.00(m，2h)，3.69(m，2h)。
实施例2：
1)当r为苄基时，式(ⅲ)结构化合物的制备如式16所示，包括以下步骤：
在250毫升反应瓶中，取1.78克4-吗啉基苯胺溶于100毫升二氯甲烷中，加入2.8毫升三乙胺，用冰浴冷却；再滴加氯甲酸苄酯2.1毫升，升至室温后再搅拌，直至tlc监控(薄层色谱)反应完毕；最后加入水30毫升，分液，有机层用20毫升水洗3次，硫酸镁干燥，浓缩，粗产物柱层析得到所需式(ⅲ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅲ)结构化合物重2.89克，产率为92％。
2)当r为苄基时，式(ⅱ)结构化合物的制备如式17所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入4.00克步骤1)所得的式(ⅲ)结构化合物，用120毫升二氯甲烷溶解，加入2.0克tebac，加热回流；再分批加入4.8克高锰酸钾粉末，继续反应，直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和溶液25毫升，搅拌之后分液，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩,粗产物用硅胶柱层析得到所需式(ⅱ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅱ)结构化合物重2.52克，产率为60％；
所得产物核磁共振氢谱为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.40(m，7h)，7.25(m，2h)，6.77(br，1h)，5.20(s，2h)，4.33(s，2h)，4.02(m，2h)，3.73(m，2h)。
3)化合物4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(式(ⅰ)结构)的制备，如式18所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的100ml反应瓶中,加入3.30克步骤2)所得的式(ⅱ)结构化合物，用20毫升甲醇溶解；再加入2毫升浓盐酸，加热回流3小时；浓缩,粗产物用3毫升浓氨水搅拌，冷却后析出固体，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，真空干燥得到所需式(ⅰ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅰ)结构化合物重1.77克，产率为90％；
所得产物核磁共振氢谱为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.06(d，2h)，6.70(d，2h)，4.32(s，2h)，4.00(m，2h)，3.69(m，2h)。
实施例3：
1)当r为叔丁基时，式(ⅲ)结构化合物的制备如式19所示，包括以下步骤：
在250毫升反应瓶中，1.78克4-吗啉基苯胺溶于100毫升二氯甲烷中；再滴加二碳酸二叔丁酯约3.5毫升，室温搅拌，直至tlc监控(薄层色谱)反应完毕；最后加入水30毫升，分液，有机层用20毫升水洗3次，硫酸镁干燥，浓缩，粗产物柱层析得到所需式(ⅲ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅲ)结构化合物重2.47克，产率为89％。
2)当r为叔丁基时，式(ⅱ)结构化合物的制备如式20所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入3.50克步骤1)所得的式(ⅲ)结构化合物，用120毫升二氯甲烷溶解，加入2.0克tebac，加热回流；再分批加入4.8克高锰酸钾粉末，继续反应，直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和溶液25毫升，搅拌之后分液，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩,粗产物用硅胶柱层析得到所需式(ⅱ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅱ)结构化合物重2.34克，产率为62％；
所得产物核磁共振氢谱为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.41(d，2h)，7.24(d，2h)，6.49(br，1h)，4.33(s，2h)，4.02(m，2h)，3.73(m，2h)，1.52(s，9h)。
3)化合物4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(式(ⅰ)结构)的制备，如式21所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的100ml的反应瓶中,加入3.05克步骤2)所得的式(ⅱ)结构化合物，用20毫升甲醇溶解；再加入1毫升浓盐酸，加热回流2小时，浓缩,粗产物用2毫升浓氨水搅拌；冷却后析出固体，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，真空干燥得到所需式(ⅰ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式(ⅱ)结构化合物重1.85克，产率为92％；
所得产物核磁共振氢谱为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.06(d，2h)，6.70(d，2h)，4.32(s，2h)，4.00(m，2h)，3.69(m，2h)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。