本发明属于医药生产
技术领域：
，具体涉及一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。
背景技术：
盐酸阿莫罗芬(amorolfinehydrochloride)，化学名称为顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，cas登记号为78613-38-4，化学结构式如下：现有技术中报道了以下几种盐酸阿莫罗芬的制备方法：us7795425发明专利以2-甲基肉桂醛为原料与顺-2，6-二甲基吗啉缩合反应得到顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，再与2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化，发生heck反应，得到阿莫罗芬。该方法使用昂贵的钯催化剂，不利于工业化规模生产。合成路线图如下：国际专利申请wo2007113218a1公开了盐酸阿莫罗芬的合成方法，第一步heck反应，在钯催化剂和碱存在下，4-碘代叔戊基苯与2-甲基烯丙醇反应得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛；第二步还原胺化反应，3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉反应得到阿莫罗芬，还原剂选自钯催化加氢或金属硼氢化物；进而得到盐酸阿莫罗芬，该方案同样需要使用昂贵的钯催化剂，且总收率较低，工艺成本较大。合成路线如下：现有的工艺路线普遍存在着步骤较长或收率低、成本较高的问题，急需寻找一种生产成本低、工艺简单、适合工业化生产的新工艺。技术实现要素：本发明的目的是提供一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。本发明的目的可以通过以下措施达到：一种阿莫罗芬的制备方法，包含如下合成路线：一种阿莫罗芬的制备方法包括如下步骤：a、将化合物式ⅱa加入有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，搅拌反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，反应得到化合物iii。b、将化合物式ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，分批次加入镁屑，回流反应得到化合物式ⅳ。c、将化合物ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物v。在一种方案中，步骤a中的有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，n,n-二甲基乙酰胺，三氯甲烷中的任意一种，酰胺化反应的催化剂任意选自hbtu，hatu,hobt、edci,hobt、dcc、diea中的一种或几种组合。进一步地，步骤a的反应在常温或室温下进行。在一种方案中，步骤b中镁相对于化合物式ⅲ的投料比为3～30摩尔当量(eq)，优选5～8摩尔当量，进一步优选地，步骤b中镁相对于化合物式ⅲ的投料摩尔比为6～7摩尔当量；镁相对于化合物式ⅲ的投料摩尔比大于8摩尔当量时，该步骤反应的收率和产品纯度并不会显著降低，但带来了生产成本的增加，同时容易使反应过程发生冲料，不利于生产安全。在一种方案中，步骤b中的甲醇相对于相对于化合物式ⅲ投料体积质量比为10～40ml/g，进一步优选12～14ml/g；当甲醇用量高于14ml/g，该步骤反应的收率和产品纯度并不会显著降低，但带来了生产成本的增加。在一种方案中，步骤c中所述的还原剂任意选自四氢铝锂、硼烷、三氟化硼、9-硼双环(3,3,1)-壬烷、bh3-thf、(二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼氢化钠加路易斯酸试剂等常规的还原剂，所述的路易斯酸试剂任选自zncl2，cocl2，ticl4，sncl4或者i2。进一步地，将化合物v在浓硫酸、三氯化铝或三氯化铁任意一种催化剂的作用下，与叔戊醇或氯代叔戊烷进行傅-克烷基化反应得到阿莫罗芬(化合物vi)。在一种方案中，阿莫罗芬的制备包括如下方法：将化合物式ⅱa，苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)，n,n-二异丙基乙胺(diea)加至n,n-二甲基乙酰胺，常温下搅拌反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，室温下反应得到化合物iii。将化合物式ⅲ加入无水甲醇中，搅拌均匀，升温至60～70℃搅拌回流后，分批次加入镁屑后，回流反应18～20h得到化合物式ⅳ。将四氢铝锂加至无水四氢呋喃中，缓慢升温至35℃搅拌，将化合物式ⅳ加至四氢呋喃中，室温搅拌均匀，35℃缓慢滴加入四氢铝锂溶液中，35℃继续反应10～12h，后处理得到化合物式ⅴ。说明书中所涉及的化合物简称的中文名如下所示：hbtu的中文名为苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；hatu中文名为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯hobt中文名为1-羟基苯并三唑edci中文名为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐dcc中文名为二环己基碳二亚胺diea中文名为n,n-二异丙基乙胺本发明的有益效果为：提供了一种高效的阿莫罗芬制备方法，该方法的工艺路线新颖，所用的原料便宜易得，成本较低，简化了工艺操作，缩短了生产周期，反应条件温和，收率较高，产品质量较好，适合工业化生成。具体实施方式为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出修正。实施例1(e)-1-((2r,6s)-2,6-二甲基吗啉)-2-二甲基-3-苯基-2-烯-1-酮化合物式ⅲ的合成分别将化合物式ⅱa(15.00g，0.092mol)，hbtu(34.89g，0.092mol)，n,n-二异丙基乙胺(23.78g，0.184mol)加至n,n-二甲基乙酰胺(150ml)中，搅拌均匀。25℃下反应0.5h后，加入顺式2,6-二甲基吗啉(12.73g，0.110mol)，25℃下反应2～3h。冷却至室温，将反应液加入水中，二氯甲烷萃取分液，二氯甲烷相再使用饱和食盐水萃取分液，取有机层，然后浓缩至干，得黄色油状物化合物式ⅲ，收率95.36％，hplc检测纯度98.79％。实施例1.1参照实施例1的方法，对中间体ⅲ反应溶剂进行筛选优化，实验结果见下表。序号反应溶剂hplc(％)1二氯甲烷96.13％2四氢呋喃98.38％3n,n-二甲基甲酰胺98.47％41,4-二氧六环97.20％实施例1.2参照实施例1的方法，对中间体ⅲ反应的缩合剂进行了筛选优化，实验结果见下表。序号缩合剂hplc(％)1hatu85.20％2hobt/edci68.64％3hobt/dcc69.17％4hbtu98.67％实施例2(e)-1-((2r,6s)-2,6-二甲基吗啉)-2-二甲基-3-苯基-1-酮化合物式ⅳ的合成将化合物式ⅲ(10.00g，0.038mol)加入无水甲醇(200ml)中，搅拌均匀，升温至60～70℃搅拌回流后，分批次加入镁屑(6.93g，0.285mol)后，回流反应18～20h。冷却至0℃搅拌，缓慢滴加6m盐酸(140ml)淬灭残余镁。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取分液，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物式ⅳ，收率96.72％，纯度99.11％。实施例2.1参照实施例2的方法，对镁用量进行了筛选优化，实验结果见下表。序号镁(eq)hplc(％)13.0eq73.53％24.0eq90.51％35.0eq93.05％46.0eq99.11％57.0eq99.02％实施例2.2参照实施例2的方法，对甲醇用量进行了筛选优化，实验结果见下表。序号甲醇(v)反应情况hplc(％)16v体系无法搅拌——28v体系无法搅拌——310v略粘稠92.09％412v正常99.26％514v正常99.06％616v正常99.01％备注：v代表溶剂与化合物式ⅲ底物的体积质量比ml/g实施例3(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-苯基丙基)吗啉盐酸盐化合物式ⅴ的合成将四氢铝锂(3.64g，0.096mol)加至四氢呋喃中(60ml)，缓慢升温至35℃搅拌。将上步所制化合物式ⅳ(8.50g，0.032mol)加至四氢呋喃中(40ml)，室温搅拌均匀，35℃缓慢滴加入四氢铝锂溶液中，35℃继续反应10～12h。反应液缓慢倒入冰水中，37％盐酸调ph为3～4，再使用碳酸钠调ph为8～9，白色絮状物析出，乙酸乙酯萃取分液，浓缩至干得到黄色油状物。黄色油状物加至异丙醇中(20ml)，37％盐酸调ph至3～4搅拌0.5h，反应液浓缩至干，得到淡黄色固体，异丙醇重结晶精制得到类白色固体化合物式ⅴ，收率80.69％，纯度99.71％。1h-nmr(400mhz,cdcl3,δ):1.11(6h,dd),1.20(3h,d),2.14(1h,t),2.33(2h,m),2.57(1h,m),2.71(1h,m),2.84(2h,m),3.22(2h,q),4.37(2h,d),7.12(2h,m),7.20(1h,m),7.27(2h,m),12.45(1h,bs)；13c-nmr(400mhz,cdcl3,δ):18.5,19.6,30.6,41.6,55.9,57.8,63.6,68.3,126.7,128.6,129.1,138.5。实施例4(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-(叔戊基)苯基)丙基)吗啉化合物式ⅵ的合成将上步所制化合物式ⅴ(2.00g，7.05mmol)加入二氯甲烷(12ml)中，搅拌均匀。冷却至-10℃，缓慢加入浓硫酸(8.28g，82.70mmol)，继续搅拌10min。将叔戊醇(1.24g，14.10mmol)加至二氯甲烷中(6ml)，室温搅拌均匀。-10℃缓慢滴加入反应液中，继续反应1～2h。将反应液加入冰水中，分液，取有机层，然后浓缩至干，得到黄色油状物化合物式ⅵ，收率91.64％，纯度97.75％。实施例5盐酸阿莫罗芬化合物式ⅰ的合成化合物式ⅵ(1.14g，3.59mmol)加入异丙醇中(20ml)，室温搅拌均匀，37％盐酸调ph＝3～4，继续搅拌0.5h，反应液浓缩至干得到类白色固体化合物式ⅰ纯品，收率93.36％，纯度99.24％。1h-nmr(400mhz,cdcl3,δ):0.66(3h,t),1.15(6h,dd),1.28(9h,q),1.59(2h,q),2.03(1h,m),2.29(2h,m),2.63(2h,m),2.85(2h,m),3.24(2h,t),4.43(2h,m),7.08(2h,d),7.28(2h,d),12.62(1h,bs)；13c-nmr(400mhz,cdcl3,δ):1.02,9.18,18.5,20.1,28.4,30.7,36.8,37.6,41.3,55.7,57.9,63.6,68.3,126.2,128.7,135.2,148.0。当前第1页12