【相关申请的交叉引用】本申请要求2012年1月26日提交的及名为“肽激素的降钙素cgrp家族的肽拮抗剂和它们的用途”的美国临时专利申请61/591,236的优先权，其通过引用整体并入本文。【序列表】本申请随附提交电子格式的序列表。提供文件名为csoar001woseqlist.txt，2012年1月24日创建的，文件大小大致17kb的序列表。电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。【
技术领域：
】本实施方式涉及肽激素的降钙素/降钙素基因-相关的肽(ct/cgrp)家族的肽拮抗剂和其治疗性用途。【
背景技术：
】ct/cgrp肽家族包括降钙素基因-相关的肽(cgrp)，肾上腺髓质素(adm)，垂体中叶素(im)，降钙素(ct)和白糊精。这些肽的生物学作用经与2种紧密相关的ii型g蛋白-偶联的受体，降钙素受体(ctr)和降钙素受体-样受体(crlr)结合而介导(christopoulos,etal.1999,mol.pharmacol.56:235-242；poyneretal.2002pharmacol.rev.54:233-246)。尽管降钙素受体是降钙素作用的主要介质，当受体结合受体活性修饰蛋白(ramp)时，其优先结合白糊精，(见,例如,tilikaratne,etal.2000,j.pharmacol.exp.ther.294(1):61-72)。克隆及功能研究已显示，cgrp,adm,im及,在更少程度上,白糊精同样与crlr和3种受体活性修饰蛋白(ramp-1,ramp-2和ramp-3)的不同组合相互作用；见,例如,mclatchieetal.1998,nature393:333-339和roh等人.2004,jbc279(8):7264-7274)。实际上，需要降钙素受体-样受体(crlr)和受体活性-修饰蛋白(ramp)的共表达，以产生降钙素基因-相关的肽(cgrp)，肾上腺髓质素(adm)和垂体中叶素(im)的功能受体。ramp和crlr之间的异源二聚体的形成对于适当的细胞表面靶向及cgrp，adm和im受体的药理学特征必要。ramp-1与crlr的共表达导致cgrp受体的形成，然而ramp-2和ramp-3与crlr共表达分别形成adm和im受体(miret,等人.2002,jbc277(9):6881-6887.)。im已显示是全部3种ramp/crlr共受体的非选择性激动剂。由个体配体和它们的相应受体的受体-结合特异性和组织表达谱测定ct/cgrp家族中激素肽的生理学功能，且已显示涉及心血管形态发生，感觉神经传递，炎性反应，伤害感受行为和葡萄糖稳态(见,例如,hay,etal.2001,trendspharmacol.sci.22:57-59；shindo,etal.2001,circulation104:1964-1971；zhangetal.2001,pain89:265-273；salmonetal.(1999)neuroreport10:849-854；salmon,etal.2001,nat.neurosci.4:357-358；及mulder,等人.2000,am.j.physiol.278:e684-e691)。cgrp(降钙素基因-相关的肽)是肽激素的ct/cgrp家族中良好研究的肽，其是具有强力的舒血管和强心作用的感觉神经肽，如描述于evans等人的美国专利no.4,530,838。cgrp存在于中枢和外周神经系统中及以与自主输入关联的限制的量集中于自背侧角接收感觉输入的身体的那些区。在脑中，肽存在于感觉和运动颅神经核中及存在于下丘脑，视交叉前区，腹内侧丘脑，海马，等的细胞体中(poyner,d.1992,pharmac.ther.56:23-51)。受体水平的cgrp的抑制物被假定在发生了过量的cgrp受体活化的病理生理病情中有用。这些中的一些包括神经发生血管舒张，神经发生发炎，偏头痛，簇头痛和其他头痛，热损伤，循环休克，绝经潮红，及哮喘。cgrp受体活化已特别牵涉进偏头痛的发病机制(edvinssonl.2001,cnsdrugs15(10):745-53；williamson,d.j.2001microsc.res.tech.53:167-178.；grant,a.d.2002,brit.jpharmacol.135:356-362)。偏头痛被知为跟着其病理学发生的头痛强度。据信，与偏头痛关联的头痛源自与偏头痛事件关联的深刻的脑血管舒张。含有cgrp的神经纤维神经支配脑和硬脑膜血管，其中cgrp被认为延长血管舒张。(moskowitz1992,trendspharmacol.sci.13:307-311)。而且，在偏头痛期间血清cgrp水平提升(goadsby,etal.1990,ann.neurol.28:183-7)，及用抗-偏头痛药物治疗随头痛缓和的同时使cgrp水平返回至正常(gallai,等人.1995,cephalalgia15:384-90)。偏头痛患者相比对照呈现提升的基础cgrp水平(ashina,等人,2000,pain86(1-2)133-8)。静脉内cgrp输注在偏头痛患者中产生延续头痛(lassen,等人.2002,cephalalgia22(1):54-61)。由此，作为阻断脑血管cgrp受体，由此阻断导致偏头痛的血管舒张的方法，cgrp拮抗剂已是新近研究的焦点。cgrp受体的小分子和肽拮抗剂均已知。这些包括，例如，分别由boehringeringelheimpharmaceuticals和merck&co，inc生产的静脉内奥塞吉泮(bibn4096bs)和口腔替卡吉泮(mk-0974)。这些小分子cgrp拮抗剂均已显示在偏头痛的急性治疗的早期临床试验中是安全的，有效和良好耐受的。(见例如,tepperandstillman,2008,headache48(8):1259-1268；和durhamandvause2010,cnsdrugs24(7):539-548)。但是，由于在延伸的i期药理学研究中，在一些患者中观察到无症状肝测试异常，merck&co，inc.中止了使用小分子cgrp拮抗剂，mk-3207来预防偏头痛的最近ii期调查(“merckupdatesstatusofclinicaldevelopmentprogramsforinvestigationalcgrpreceptorantagonisttreatmentsforacutemigraine；mk-3207clinicaldevelopmentdiscontinued.”sep.10,2009.merck&co.,inc.web.june1,2011)。已知就cgrp受体竞争的其他分子是包含cgrp的序列，但缺少cgrp氨基酸序列的至少头7个氨基酸的肽，例如，包括但不限于cgrp(8～37)，cgrp(28～37)，[tyr°]cgrp(28～37)和cgrp(12～37)。其他cgrp拮抗剂包括h-α-cgrp(9～37)，h-α-cgrp(10～37)，h-α-cgrp(11～37)(mimeault,m.etal.,1992,j.med.chem.35:2163-2168)。再其他cgrp拮抗剂包括[ala9]-h-α-cgrp(8～37)，[ala10]-h-α-cgrp(8～37)，[ala11]-h-α-cgrp(8～37)，及[ala12]-h-α-cgrp(8～37)等。另外的cgrp拮抗剂包括h-α-cgrp(19～37)，h-α-cgrp(23～37)和乙酰-h-α-cgrp(19～37)(rovero,p.etal.1992,peptides13:1025-1027)。尽管许多cgrp受体肽拮抗剂已显示与cgrp在体外有效竞争，未也在偏头痛-样病理学的体内模型中实施这些拮抗剂。【发明概述】已意外地发现，在本文公开的及描述的降钙素基因-相关的肽的n-端部分的特定选择氨基酸负责肽激动剂活性。而且，取代降钙素基因-相关的肽的n-端部分的特定氨基酸可调和从激动剂至拮抗剂的活性。还发现，另外的取代或修饰可为本发明的拮抗剂提供另外的期望特征。一些实施方式提供修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，所述拮抗剂具有式i的结构：x1-y1-z1(i)其中：x1是修饰的降钙素基因-相关的肽或包含至少5～7个氨基酸残基的其他ct/cgrp肽家族成员的n-端片段，其中n-端片段的2个氨基酸残基是半胱氨酸(cys)，其中最终残基是cys，且其中最后的cys残基的前一个残基是苏氨酸(thr)残基的非-苏氨酸取代；y1是中央核心包含15至多于24，15～24，15～22，18-22或19～20个残基，其中中央核心的至少一些残基能在生理条件下形成α-螺旋，其中中央核心的至少一个氨基酸是精氨酸(arg)或赖氨酸(lys)，且中央核心包含α-螺旋；以及z1是修饰的降钙素基因-相关的肽或包含5～7个具有c-端酰胺的氨基酸残基的其他ct/cgrp肽家族成员的修饰的c-端片段，其中c-端片段的至少一个氨基酸残基是苯丙氨酸(phe)酪氨酸(tyr)，脯氨酸(pro)或羟脯氨酸(hyp)；或其药学可接受的盐。一些实施方式提供修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，包含：与seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，其中所述肽保留拮抗剂活性。一些实施方式提供药物组合物，其包含药学可接受的赋形剂和在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。一些实施方式提供治疗与异常cgrp水平关联的病情的方法，包括给个体施用在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，所述方法包括给个体施用有效量的在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。一些实施方式提供具有选自以下列于表1的肽序列的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。表1一些实施方式提供向细胞递送治疗剂的方法。治疗剂被连接到与cgrp受体家族成员选择性地结合的在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。一些实施方式提供缀合物，其包含与cgrp受体家族成员选择性地结合的在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂连接的治疗剂。一些实施方式提供鉴定cgrp受体结合配体的方法，其包括如下步骤：提供与cgrp受体结合的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，提供测试化合物或测试化合物库，及鉴定能自cgrp受体解离降钙素基因-相关的肽拮抗剂的化合物。该由此方法鉴定的化合物还可针对其他cgrp受体和cgrp受体结合剂筛选，以鉴定选择性cgrp受体结合配体。【发明详述】一些实施方式提供修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，所述拮抗剂具有式i的结构：x1-y1-z1(i)其中：x1是降钙素基因-相关的肽或包含5～7个氨基酸残基的其他ct/cgrp肽家族成员的修饰的n-端片段，其中n-端片段的2个氨基酸残基是半胱氨酸(cys)，其中片段的c-端残基是cys，且其中片段的c-端cys残基的前一个残基是苏氨酸(thr)残基的非-苏氨酸取代；y1是中央核心，其中中央核心的至少一个氨基酸是精氨酸(arg)或赖氨酸(lys)，且中央核心包含α-螺旋；以及z1是降钙素基因-相关的肽或包含5～7个具有c-端酰胺的氨基酸残基的其他ct/cgrp肽家族成员的修饰的c-端片段，其中c-端片段的至少一个氨基酸是苯丙氨酸(phe)，酪氨酸(tyr)，脯氨酸(pro)或羟脯氨酸(hyp)，或其药学可接受的盐。在一些实施方式中，x1特征有c-端半胱氨酸往前4，5或6个氨基酸位置的残基也是半胱氨酸，使得2个上述的半胱氨酸可形成二硫键。不限制参与二硫键的2个cys残基之间的残基的序列，除了片段的c-端cys残基往前的残基必需不是thr之外，如上所述，及除了x1片段的c-端7个残基中可不多于2个半胱氨酸之外。上述的二硫键稳定化x1的结构，辅助y1中α-螺旋的形成，以下，及在与cgrp竞争中x1与靶受体的跨膜组分的结合。在以上x1片段中第2半胱氨酸往n-端一位导入thr之外的残基导致相比在所述位置具有thr的野生型分子，在与cgrp受体或与受体的ct/cgrp家族的成员相互作用中分子的活化活性损失，但可不影响与受体结合。结果，该取代产生可占据受体，但其通过使受体对于被信号-转导激动剂结合不可利用来拮抗(而非活化)信号转导通路的分子。在一些实施方式中，向x1添加残基n-端可不影响拮抗剂的活性。在一些实施方式中，向x1添加残基n-端，例如包含ala，glu，gly，pro，ser和thr的864个残基xtens序列，可影响药物的稳定性(schellenbergeretal.,2009,naturebiotechnology27(12):1186-1192)。在一些实施方式中，添加残基n-端可增加施用的药物的半衰期。在本文涵盖这些变化；本领域普通技术人员会知道如何可进行这些改变。在一些实施方式中，本文公开的拮抗剂含有包含15～22个残基的中央核心y1。在一些实施方式中，本文公开的拮抗剂含有包含多于24，15～24，15～22，18～22或19～20个残基的中央核心y1，其中中央核心的至少一些残基能在生理条件下形成α-螺旋。自此中央核心的n-端的第4残基常是带正电的残基，是精氨酸(arg)或赖氨酸(lys)。第18残基常是精氨酸。中央核心的长度不受残基数本身约束，但受需要x1和z1定位成它们在与cgrp竞争中可与分别在细胞膜表面及在细胞外结构域的靶受体相互作用的立体考虑的约束。z1是修饰的降钙素基因-相关的肽或包含5～7个或更多具有c-端酰胺的氨基酸残基的其他ct/cgrp肽家族成员的修饰的c-端片段，且其中c-端片段的至少一个氨基酸可为苯丙氨酸(phe)，脯氨酸(pro)，酪氨酸(tyr)或羟脯氨酸(hyp)。如以上y1，z1不受其序列约束，但受功能需求约束。在需求是z1与在其细胞外结构域中的位点的靶受体相互作用的情况中，使得当拮抗剂在与cgrp竞争中结合cgrp受体时，x1定位成与在细胞表面的受体相互作用和z1与受体的ramp部分相互作用。全肽可单独或作为其药学可接受的盐递送。一些实施方式提供降钙素基因-相关的肽拮抗剂，包含：与seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，其中所述肽保留拮抗剂活性。一些实施方式包含具有18～22个残基的核心区的拮抗剂。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，n-端片段包含：x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17(seqidno:16)，其中：x11可选自：丙氨酸(ala)，半胱氨酸(cys)，甘氨酸(gly)，异亮氨酸(ile)，亮氨酸(leu)，甲硫氨酸(met)，苯丙氨酸(phe)，脯氨酸(pro)，色氨酸(trp)和缬氨酸(val)；x12可选自：半胱氨酸(cys)，丝氨酸(ser)和酪氨酸(tyr)；x13可选自：精氨酸(arg)，天冬酰胺(asn)，天冬氨酸(asp)，半胱氨酸(cys)，谷氨酸(glu)，谷氨酰胺(gln)，组氨酸(his)，赖氨酸(lys)，丝氨酸(ser)，苏氨酸(thr)，酪氨酸(tyr)和缬氨酸(val)；x14可选自：精氨酸(arg)，天冬酰胺(asn)，天冬氨酸(asp)，谷氨酸(glu)，谷氨酰胺(gln)，组氨酸(his)，亮氨酸(leu)，赖氨酸(lys)，苯丙氨酸(phe)，丝氨酸(ser)，苏氨酸(thr)，酪氨酸(tyr)和缬氨酸(val)；x15可选自：丙氨酸(ala)，甘氨酸(gly)，异亮氨酸(ile)，亮氨酸(leu)，甲硫氨酸(met)，苯丙氨酸(phe)，丝氨酸(ser)，色氨酸(typ)和缬氨酸(val)；x16可选自：丙氨酸(ala)，甘氨酸(gly)，异亮氨酸(ile)，亮氨酸(leu)，甲硫氨酸(met)，苯丙氨酸(phe)，丝氨酸(ser)，色氨酸(typ)和缬氨酸(val)；以及x17是半胱氨酸(cys)，且能与x11，x12或x13中的半胱氨酸残基形成二硫桥；以及进一步限定为，x1的仅2个残基(即,x17和x11,x12和x13中的仅一个)是半胱氨酸残基。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x11选自：ala，cys和gly。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x12选自：cys和ser，条件是仅x11和x12之一可为cys。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x13选自：arg，asn，asp和val。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x14选自：leu，phe和thr。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x15选自：ala，gly和ser。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x15选自：ala，ile，leu，ser和val。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17选自：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ala-cys(seqidno:17)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ser-cys(seqidno:18)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-val-cys(seqidno:19)，nh2-ala-cys-asn-thr-ala-ala-cys(seqidno:20)，nh2-ala-cys-val-leu-gly-ala-cys(seqidno:21)，nh2-ala-cys-arg-phe-gly-ala-cys(seqidno:22)，nh2-ala-cys-asp-leu-ser-ala-cys(seqidno:23)，nh2-ala-cys-asn-leu-ser-ala-cys(seqidno:24)，nh2-cys-ser-asn-thr-ala-ala-cys(seqidno:25)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-leu-cys(seqidno:26)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ile-cys(seqidno:27)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-leu-cys(seqidno:28)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ile-cys(seqidno:29)，nh2-ala-cys-asp-leu-ser-val-cys(seqidno:30)，nh2-ala-cys-asp-leu-ser-val-cys(seqidno:31)，nh2-ala-cys-asn-leu-ser-val-cys(seqidno:32)和nh2-cys-ser-asn-thr-ala-val-cys(seqidno:33)。在一些实施方式中，一个或更多残基融合到x11的n-末端，由此产生相对于x1具有残基的n-端延伸的多肽。在一些实施方式中，此延伸影响施用之后拮抗剂的稳定性。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，中央核心包含人或鲑鱼降钙素的片段。在一些实施方式中，人或鲑鱼降钙素的片段包含18～21个氨基酸。在一些实施方式中，人或鲑鱼降钙素的片段包含18～20个氨基酸。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，y1包含19～20个氨基酸。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，y1是-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:34)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-lys-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:35)。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，y1与-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:34)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-lys-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:35)具有95％序列同一性。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，中央核心包含来自一系列物种之任一种的降钙素的片段。在一些实施方式中，y1可与seqidno:34的y1(val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-)具有60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或95％序列同一性。在具有式i的结构的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，y1可为-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-lys-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:35)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-lys-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asp-(seqidno:36)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-lys-leu-gln-thr-phe-pro-arg-thr-asn-(seqidno:37)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-asp-ile-his-lys-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:38)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-lys-met-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asp-(seqidno:39)或-leu-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-thr-arg-thr-asp-(seqidno:40)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-asp-leu-his-lys-leu-gln-thr-phe-pro-arg-thr-asp-(seqidno:41)或-met-leu-gly-lys-leu-ser-gln-asp-leu-his-lys-leu-gln-thr-phe-pro-arg-thr-asp-(seqidno:42)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-asp-ile-his-lys-leu-gln-thr-his-pro-arg-thr-asp-(seqidno:43)。在一些实施方式中，y1可与以上序列的y1之任一个具有60％或更大序列同一性。一些实施方式提供与以上所列的y1多肽片段具有至少约60％氨基酸序列同一性，替代性地至少约61％氨基酸序列同一性，替代性地至少约62％氨基酸序列同一性，替代性地至少约63％氨基酸序列同一性，替代性地至少约64％氨基酸序列同一性，替代性地至少约65％氨基酸序列同一性，替代性地至少约66％氨基酸序列同一性，替代性地至少约67％氨基酸序列同一性，替代性地至少约68％氨基酸序列同一性，替代性地至少约69％氨基酸序列同一性，替代性地至少约70％氨基酸序列同一性，替代性地至少约71％氨基酸序列同一性，替代性地至少约72％氨基酸序列同一性，替代性地至少约73％氨基酸序列同一性，替代性地至少约74％氨基酸序列同一性，替代性地至少约75％氨基酸序列同一性，替代性地至少约76％氨基酸序列同一性，替代性地至少约77％氨基酸序列同一性，替代性地至少约78％氨基酸序列同一性，替代性地至少约79％氨基酸序列同一性，替代性地至少约80％氨基酸序列同一性，替代性地至少约81％氨基酸序列同一性，替代性地至少约82％氨基酸序列同一性，替代性地至少约83％氨基酸序列同一性，替代性地至少约84％氨基酸序列同一性，替代性地至少约85％氨基酸序列同一性，替代性地至少约86％氨基酸序列同一性，替代性地至少约87％氨基酸序列同一性，替代性地至少约88％氨基酸序列同一性，替代性地至少约89％氨基酸序列同一性，替代性地至少约90％氨基酸序列同一性，替代性地至少约91％氨基酸序列同一性，替代性地至少约92％氨基酸序列同一性，替代性地至少约93％氨基酸序列同一性，替代性地至少约94％氨基酸序列同一性，替代性地至少约95％氨基酸序列同一性，替代性地至少约96％氨基酸序列同一性，替代性地至少约97％氨基酸序列同一性，替代性地至少约98％氨基酸序列同一性和替代性地至少约99％氨基酸序列同一性的y1多肽。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，z1包含z11-z12-z13-z14-z15-z16(seqidno:45)，其中：z11选自：ala，gly，ile，leu，met，phe，pro，trp和val；z12选自：ala，gly，ile，leu，met，phe，pro，trp和val；z13选自：丝氨酸(ser)，及酪氨酸(tyr)；z14选自：arg，asn，asp，glu，gln，his，lys，ser，thr和tyr；z15选自：ala，gly，ile，leu，met，phe，pro，trp和val；以及z16选自：ala，gly，ile，leu，met，phe，pro，trp和val。在一些实施方式中，z11是val。在一些实施方式中，z12是gly。在一些实施方式中，z13是ser。在一些实施方式中，z14是lys。在一些实施方式中，z15是ala。在一些实施方式中，z16是phe。在一些实施方式中，z11-z12-z13-z14-z15-z16是-val-gly-ser-lys-ala-phe，使得多肽的c-端是羧基部分(seqidno:46)，或-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2，使得多肽的c-端是羧酰胺部分(seqidno:47)。在一些实施方式中，z1的c-端残基是苯丙氨酸，酪氨酸，脯氨酸或羟脯氨酸。在一些实施方式中，z1的c-端残基是苯丙氨酸。在一些实施方式中，z1包含至少一个phe残基。在一些实施方式中，修饰z1的c-端，从而其被酰胺化的羧基(-c(＝o)nh2)部分束缚。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，x1选自：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ala-cys-(seqidno:17)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ser-cys-(seqidno:18)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-val-cys-(seqidno:19)，nh2-ala-cys-asn-thr-ala-ala-cys-(seqidno:20)，nh2-ala-cys-val-leu-gly-ala-cys-，nh2-ala-cys-arg-phe-gly-ala-cys-(seqidno:21)，nh2-ala-cys-arg-phe-gly-ala-cys-(seqidno:22)，nh2-ala-cys-asp-leu-ser-ala-cys-(seqidno:23)，nh2-ala-cys-asn-leu-ser-ala-cys-(seqidno:24)，cys-ser-asn-thr-ala-ala-cys-(seqidno:25)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-leu-cys-(seqidno:26)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ile-cys-(seqidno:27)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-leu-cys-(seqidno:28)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ile-cys-(seqidno:29)，nh2-ala-cys-asp-leu-ser-val-cys-(seqidno:30)，nh2-ala-cys-asp-leu-ser-val-cys-(seqidno:31)，nh2-ala-cys-asn-leu-ser-val-cys(seqidno:32)和nh2-cys-ser-asn-thr-ala-val-cys-(seqidno:33)；y1可为-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:34)或-val-leu-gly-lys-leu-ser-gln-glu-leu-his-lys-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-(seqidno:35)；及z1可为具有羧基-端的-val-gly-ser-lys-ala-phe(seqidno:46)或-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:47)。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，拮抗剂包含28～35个氨基酸残基，31～37个氨基酸残基，31～33个氨基酸残基或32个氨基酸残基。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，拮抗剂包含-ala-cys-asp-thr-ala-x16-cys-(seqidno:49)基序，其中x16是thr之外的任何氨基酸残基。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，拮抗剂包含具有7个氨基酸残基或更少的第1肽片段，其中所述第1肽片段具有来自修饰的降钙素基因-相关的肽的序列。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，拮抗剂包含具有7个氨基酸残基或更少的第2肽片段，其中所述第1和第2肽片段是非-连续的和各独立地具有可从降钙素基因-相关的肽修饰的序列。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，拮抗剂包含具有20个氨基酸残基或更少的第3肽片段，其中所述第3肽片段具有来自鲑鱼降钙素的序列。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，第2肽片段和第3肽片段是连续的。在一些实施方式中，拮抗剂具有选自下列结构的结构：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:1)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ser-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:2)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-val-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:3)，nh2-ala-cys-asn-thr-ala-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:4)，nh2-ala-cys-val-leu-gly-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:5)，nh2-ala-cys-arg-phe-gly-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:6)，nh2-ala-cys-asn-leu-ser-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:7)，nh2-cys-ser-asn-thr-ala-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:8)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-leu-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:9)，nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ile-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:10)，nh2-ala-cys-asn-leu-ser-val-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:11)，nh2-cys-ser-asn-thr-ala-val-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:12)或nh2-ala-cys-asn-leu-ser-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-thr-asn-thr-gly-ser-gly-thr-pro-nh2(seqidno:13)，ala-cys-val-leu-gly-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-val-asp-pro-ser-ser-pro-his-ser-tyr-nh2(seqidno:14)，或其ala-cys-asp-thr-ala-ala-cys-val-thr-his-arg-leu-ala-gly-leu-leu-ser-arg-ser-gly-gly-val-val-lys-asn-asn-phe-val-pro-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:15)或药学可接受的盐。本拮抗剂可为来自以上列表的单化合物。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:1)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ser-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:2)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-val-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:3)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asn-thr-ala-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:4)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-val-leu-gly-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:5)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-arg-phe-gly-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:6)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asn-leu-ser-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:7)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-cys-ser-asn-thr-ala-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:8)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-leu-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:9)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asp-thr-ala-ile-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:10)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asn-leu-ser-val-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:11)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-cys-ser-asn-thr-ala-val-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-arg-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:12)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：nh2-ala-cys-asn-leu-ser-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-thr-asn-thr-gly-ser-gly-thr-pro-nh2(seqidno:13)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：ala-cys-val-leu-gly-ala-cys-val-leu-gly-arg-leu-ser-gln-glu-leu-his-arg-leu-gln-thr-tyr-pro-val-asp-pro-ser-ser-pro-his-ser-tyr-nh2(seqidno:14)，或其药物可接受的盐。在一些实施方式中，拮抗剂具有以下结构：ala-cys-asp-thr-ala-ala-cys-val-thr-his-arg-leu-ala-gly-leu-leu-ser-arg-ser-gly-gly-val-val-lys-asn-asn-phe-val-pro-thr-asn-val-gly-ser-lys-ala-phe-nh2(seqidno:15)，或其药物可接受的盐。本公开的拮抗剂也可为包含以上化合物之一的药物组合物。药物组合物可用于治疗个体中的头痛的方法，所述方法包括给个体施用有效量的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。在具有式i的结构的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的一些实施方式中，y1包括-ala-glu-ala-ala-ala-lys-glu-ala-ala-ala-lys-glu-ala-ala-ala-lys-ala-(seqidno:50)，-ala-lys-ala-ala-ala-glu-lys-ala-ala-ala-glu-lys-ala-ala-ala-glu-ala-(seqidno:51)，-ala-glu-ala-ala-lys-ala-glu-ala-ala-lys-ala-glu-ala-ala-lys-ala-(seqidno:52)或-ala-lys-ala-ala-glu-ala-lys-ala-ala-glu-ala-lys-ala-ala-glu-ala-(seqidno:53)。一些实施方式提供修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，其具有表1的肽序列的结构。一些实施方式提供修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，包含与seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，其中所述肽保留拮抗剂活性。在一些实施方式中，氨基酸序列可与seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，其中所述肽保留拮抗剂活性。在一些实施方式中，氨基酸序列可与seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性，其中所述肽保留拮抗剂活性。在一些实施方式中，氨基酸序列可与seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的氨基酸序列具有至少97％序列同一性，其中所述肽保留拮抗剂活性。一些实施方式提供药物组合物，其包含药学可接受的赋形剂和在本文公开的及描述的本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。一些实施方式提供治疗个体中的头痛的方法，所述方法包括给个体施用有效量的在本文公开的及描述的本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。在一些实施方式中，所述方法还可包括鉴定受试者患头痛。在一些实施方式中，头痛是偏头痛。一些实施方式提供治疗与异常cgrp水平关联的病情的方法，包括给个体施用在本文公开的及描述的本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，所述方法包括给个体施用有效量的在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂。在一些实施方式中，病情是偏头痛。一些实施方式提供缀合物，其包含和与cgrp受体家族成员选择性地结合的在本文公开的及描述的本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂连接的治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂可为成像剂。一些实施方式提供鉴定cgrp受体结合配体的方法，其包括如下步骤：提供与cgrp受体结合的本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂，提供测试化合物或测试化合物库，及鉴定能自cgrp受体解离修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的化合物。该由此方法鉴定的化合物还可针对其他cgrp受体和cgrp受体结合剂筛选，以鉴定选择性cgrp受体结合配体。在本文一些实施方式中，描述了保留激动剂的序列修饰的cgrp拮抗剂，其包括x1，结合在细胞膜的cgrp受体的n-端区，及在其c-端，通过二硫键起始及稳定化螺旋y1，螺旋结构基序；及z1，c-端结合区，但其与激动剂序列的不同少至一个残基。在优选的实施方式中，鲑鱼降钙素来源的螺旋是用来增加本拮抗剂的功效的结构的部分。【定义】提供以下定义，以例证及限定描述实施方式使用的各种术语的含义和范围。如本文所用，“修饰的”指称保留相关的多肽的大体结构，但与该相关的多肽至少一个残基不同的多肽。如本文所用“修饰的c-端”是具有标准肽羧基之外的化学结构的多肽的c-端，该修饰的c-端的一例是c-端羧酰胺。如本文所用，“激动剂”指称与其互补的有生物学活性的受体结合及活化后者而导致受体中的生物学应答或增强受体的既有的生物学活性的有生物学活性的配体。如本文所用，“拮抗剂”指称与其互补的有生物学活性的受体结合及抑制受体的生理学应答的有生物学活性的配体。如本文所用，“药学可接受的盐”指称药学工业中通常使用的非-毒性碱金属，碱土金属，及铵盐，包括钠，钾，锂，钙，镁，钡，铵和鱼精蛋白锌盐，其由本领域熟知的方法制备。术语也包括非-毒性酸加成盐，其通常通过使修饰的降钙素基因-相关的本文公开的肽拮抗剂与适合的有机或无机酸反应来制备。代表性的盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘磺酸盐，等。由此，术语指称保留游离碱的生物学有效性和性质及不是生物学地或另外地不期望的，与无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，及有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，p-甲苯磺酸，水杨酸等形成的那些盐。关于药学可接受的盐作为药物前体的描述，见bundgaard,h.ed.,1985designofprodrugs,elseviersciencepublishers,amsterdam。如本文所用，“药学可接受的酯”指称在酯键水解后保留羧酸或醇的生物学有效性和性质，且不生物学地或另外地不期望的那些酯。对于药学可接受的酯作为药物前体的描述，见bundgaard,h.ed.1985designofprodrugs,elseviersciencepublishers，阿姆斯特丹。这些酯一般由对应羧酸和醇形成。一般而言，酯形成可经常规合成技术实现。见，例如，march,1992advancedorganicchemistry,4thed.,johnwiley&sons,newyork,p.p.393-396和该文引用的参考文献，及mark,etal.1980encyclopediaofchemicaltechnology,johnwiley&sons，纽约。酯的醇组分通常会包含(i)可含有或不含有一个或更多双键和可含有或不含有分支的碳的c2～c12脂肪族醇或(ii)c7～c12芳族或杂芳族醇。如本文所用，“c-端酰胺”指称取代通常存在于多肽的羧基-端的c-端羟基部分的酰胺部分，使得多肽以羧酰胺(即,c(＝o)-nh2而非c-端羧基(即c(＝o)-oh)部分结束。药学可接受的酰胺作为药物前体的描述，见bundgaard,h.ed.1985designofprodrugselseviersciencepublishers,amsterdam。这些酰胺一般自对应羧酸和胺形成。一般而言，酰胺形成可经常规合成技术实现。见，例如，march,1992advancedorganicchemistry,4thed.,johnwiley&sons,newyork,p.393和mark,etal.1980encyclopediaofchemicaltechnology,johnwiley&sons,newyork。如本文所用，“药学可接受的载体”指称不干扰活性成分的生物学活性的有效性及对宿主或患者无毒性的载体介质。如本文所用，“立体异构体”指称与另一实体具有相同的分子量，化学组成及键合序列，但其原子不同地分组进关于一个或更多手性中心的空间中的实体。即，相同的化学式的立体异构体会含有关于至少一个手性中心以不同空间取向定位的同一化学部分。当纯时，立体异构体具有旋转平面-偏振光的能力。但是，一些纯立体异构体可具有用本仪表无法检测的如此轻微的旋光度。本文公开的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂可具有一个或更多不对称的碳原子，由此包括各种立体异构体。全部立体异构体包括在实施方式的范围之内。如本文所用，应用于本文公开的组合物的“治疗”或“药学-有效量”指称对于诱导期望的生物学结果足够的组合物量。该结果可为疾病的病征，症状或成因的缓和，或生物学系统的任何其他期望的改变。如本文所用，术语“肽残基”和“肽结构”旨在包括包含天然存在的l-氨基酸和对应d-氨基酸的肽，以及天然存在的l-氨基酸结构的肽衍生物，肽类似物和拟肽。设计肽类似物，衍生物和模拟物的方法为本领域所知。例如，见farmer,p.s.in:drugdesigne.j.ariens,ed.academicpress,newyork,1980,vol.10,pp.119-143；ballj.b.&alewood,p.f.1990j.mol.recognition3:55；morgan,b.a.&gainor,j.a.1989ann.rep.med.chem.24:243；及freidinger,r.m.1989trendspharmacol.sci.10:270；luthman,etal.1996atextbookofdrugdesignanddevelopment,14:386-406,2nded.,harwoodacademicpublishers；joachimgrante,angew.1994chem.int.ed.engl.33:1699-1720；fauchere,j.1986adv.drugres.15:29；veberandfreidinger1985tinsp.392；evans,etal.1987j.med.chem.30:229，全部这些通过引用以它们的整体在此合并。结构上类似于治疗有用的肽的拟肽可由本领域知道和还描述于以下参考文献的方法用于产生相当的或增强的治疗或预防效应：spatola,a.f.1983in:chemistryandbiochemistryofaminoacids,peptides,andproteins,b.weinstein,eds.,marceldekker,newyork,p.267；spatola,a.f.1983vegadata,vol.1,issue3,peptidebackbonemodifications(一般综述)；morley,1980trends.pharm.sci.pp.463-468，(一般综述)；hudson,etal.1979int.j.pept.prot.res.14:177-185(-ch2nh-,ch2ch2-)；spatola,etal.1986lifesci.38:1243-1249(-ch2-s)；hann,1982j.chem.soc.perkin.trans.i307-314(-ch-ch-,顺式和反式)；almquist,etal.1980j.med.chem.23:1392-1398，(-coch2-)；jennings-white,etal.1982tetrahedronlett.23:2533(-coch2-)；szelke,etal.1982europeanappln.ep45665(-ch(oh)ch2-)；holladay,etal.1983tetrahedronlett.24:4401-4404(-c(oh)ch2-)；及hruby,1982lifesci.31:189-199(-ch2-s-)；各通过引用以其整体并入本文。共有序列的一个或更多氨基酸用相同的类型的d-氨基酸的系统性取代(例如,d-赖氨酸代替l-赖氨酸)可用于产生更稳定的肽。此外，约束的肽包含共有序列或基本上同一共有序列变异的可由本领域知道的方法产生(rizo,等人.1992ann.rev.biochem.61:387,通过引用以它们的整体在本文合并)；例如，通过添加能形成使肽环化的分子内二硫桥的内部半胱氨酸残基或通过使用氨基异丁酸(aib)残基来稳定化螺旋。合成或非-天然存在的氨基酸指称在体内不天然地存在，然而可合入本文所述的肽结构的氨基酸。如本文所用，化合物，例如，肽或氨基酸的“衍生物”指称化合物中的一个或更多反应性基团已用取代基衍生的化合物形式。肽衍生物的例包括氨基酸侧链，肽主链，或氨基端或羧基端已被衍生的肽(例如,具有甲基化的酰胺连接或羟化的氨基酸或氨基酸残基的肽化合物)。如本文所用，化合物的“类似物”指称保留对于该化合物的功能活性必需的参照化合物的化学结构，也含有不同于参照化合物的特定化学结构的化合物。天然存在的肽的类似物的一例是包括一个或更多非-天然存在的氨基酸或保守性氨基酸取代(诸如，例如，下表3中显示的取代)的肽。如本文所用，化合物的“模拟物”指称对该化合物的功能活性必需的参考的化合物的化学结构已被模拟参考的化合物的构象的其他化学结构取代的化合物。拟肽的例包括肽主链被一个或更多苯并二氮杂环庚三烯分子取代的肽化合物(见例如,james,g.l.etal.1993science260:1937-1942，其通过引用以其整体并入本文)，全部l-氨基酸被对应d-氨基酸取代的肽和“反-倒位”肽(见由sisto的美国专利no.4,522,752，其通过引用以其整体并入本文)，还在下文描述，james,g.l.etal.1993science260:1937-1942,和goodmanetal.1981perspectivesinpeptidechemistrypp.283-294，其通过引用以其整体并入本文。对“反-倒位”肽的进一步描述，也见由sisto的美国专利no.4,522,752，其通过引用以其整体并入本文。其他衍生物包括c-端羟甲基衍生物，o-修饰的衍生物(例如,c-端羟甲基苄基醚)和n-末端修饰的衍生物包括取代的酰胺诸如烷基酰胺和酰肼。如本文所用，术语“氨基酸结构”(诸如“亮氨酸结构”,“苯丙氨酸结构”或“谷氨酰胺结构”)旨在包括氨基酸，以及维持化合物的功能活性的氨基酸的类似物，衍生物和模拟物。例如，术语“苯丙氨酸结构”旨在包括苯丙氨酸以及吡啶基丙氨酸和高苯丙氨酸。术语“亮氨酸结构”旨在包括亮氨酸，以及用缬氨酸的取代，异亮氨酸或其他具有脂肪族侧链的天然的或非-天然的氨基酸，诸如正亮氨酸。本文公开的修饰的肽化合物的氨基-和/或羧基-端可为如见于多数蛋白的标准氨基和羧基末端。或者，肽化合物的氨基-和/或羧基-端可通过添加或取代衍生物基团化学改变。可存在于肽化合物的n-端的氨基-衍生物基团(即,可为y1)包括乙酰基，芳基，芳烷基，酰基，环氧琥珀酰和胆甾醇基。可存在于肽化合物的c-端的羧基-衍生物基团(即,可为y2)包括醇，醛，环氧琥珀酸，酰卤，羰基，卤代甲烷，重氮甲烷基和羧酰胺。优选羧酰胺。如本文所用，“可检测的标记物”或“成像剂”指称，当共价附接于化合物时，允许检测化合物，包括但不限于，在已施用修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的患者中体内检测化合物的物质。适合的可检测的标记物为本领域所熟知及包括，例如，放射性同位素，荧光标记物(例如,荧光素)等。采用的特定可检测的标记物不是关键的及相对于待采用的标记物量以及在采用的标记物量的标记物毒性选择。相对于该因素的标记物选择为本领域技术人员所熟知。由本领域熟知的常规方法实现可检测的标记物与肽或拟肽的共价连接。例如，当采用125i放射性同位素作为可检测的标记物时，125i与肽或拟肽的共价连接可通过将氨基酸酪氨酸合并进肽或拟肽，然后将该肽碘化来实现(见,例如,weaner,etal.1994synthesisandapplicationsofisotopicallylabelledcompounds,pp.137-140)。如果酪氨酸不存在于肽或拟肽中，可由熟知的化学实现将酪氨酸合并到肽或拟肽的n或c末端。同样，可通过，例如，肽或拟肽上的羟基，使用常规化学将32p作为磷酸酯部分合并到肽或拟肽。如本文所用，术语“治疗剂”指能对于特定疾病适应证，包括无限制地，偏头痛或疼痛减小剂具有期望的治疗效果的剂。如本文所用，术语“α-螺旋”指形成α-螺旋蛋白结构或导致x1和z1结构域类似定位到受体的任何其他结构类似物的结构组分。【肽和拟肽的制备】【1.固相合成】本文所述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂可由本领域知道的典型方法，例如，通过使用标准固相技术制备。见，例如，merrifield,1963j.am.chem.soc.85:2149，通过引用以它们的整体并入本文。这些固相肽合成过程为本领域和所熟知，还被j.m.stewartandj.d.young,1984solidphasepeptidesyntheses2nded.,piercechemicalcompany描述。【2.合成氨基酸】这些过程也可用于在任何本文公开的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的1个，2个或更多位置取代20种天然存在的，遗传编码的氨基酸之外的氨基酸的合成肽。例如，可用萘基丙氨酸代替色氨酸，辅助合成。可取代进本实施方式的肽的其他合成氨基酸包括l-羟丙基，l-3,4-二羟基-苯丙氨酰基，d氨基酸诸如l-d-羟基赖氨酰和d-d-甲基丙氨酰，l-α-甲基丙氨酰，β-氨基酸，及异喹啉基。也可将d氨基酸和非-天然存在的合成氨基酸合入本实施方式的肽(见,例如,roberts,etal.1983unusualamino/acidsinpeptidesynthesis5:341-449)。在一些实施方式中，20种遗传编码的氨基酸的天然存在的侧链，或本文公开的任何其他侧链可代替一般在肽中发现的α-碳而转座到氨基酸的氮。表2：规范氨基酸的1字母缩写。3-字母缩写在括弧中。表2丙氨酸(ala)a谷氨酰胺(gln)q亮氨酸(leu)l丝氨酸(ser)s精氨酸(arg)r谷氨酸(glu)e赖氨酸(lys)k苏氨酸(thr)t天冬酰胺(asn)n甘氨酸(gly)g甲硫氨酸(met)m色氨酸(trp)w天冬氨酸(asp)d组氨酸(his)h苯丙氨酸(phe)f酪氨酸(tyr)y半胱氨酸(cys)c异亮氨酸(lie)i脯氨酸(pro)p缬氨酸(val)vnomenclatureandsymbolismforaminoacidsandpeptidesbytheupac-iubjointcommissiononbiochemicalnomenclature(jcbn)已公开于以下文献：biochem.j.,1984,219,345-373；eur.j.biochem.,1984,138,9-537；1985,152,i；1993,213,2；internat.j.pept.prot.res.,1984,24,followingp84；j.biol.chem.,1985,260,14-42；pureappl.chem.,1984,56,595-624；aminoacidsandpeptides,1985,16,387-410；biochemicalnomenclatureandrelateddocuments,2ndedition,portlandpress,1992,pages39-69。在一些实施方式中，本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的氨基酸序列可相对于seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的序列修饰，使得修饰减少本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂对酶促蛋白水解的感受性。在一些实施方式中，此修饰可包括包含864个残基xtens多肽(已显示在给受试者施用之后增加蛋白稳定性的多肽)的全部或部分的序列的n-端添加，见，例如，schellenberger,etal.,2009,naturebiotechnology27(12):1186-1192，其通过引用以其整体并入本文。在一些实施方式中，本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂可包括一个或更多d-氨基酸残基。在一些实施方式中，本修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的氨基酸序列可相对于seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的序列修饰，使得修饰包括用对应d-氨基酸残基取代一个或更多l-氨基酸残基。在一些实施方式中，修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂的氨基酸序列可相对于seqidno:1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的序列修饰，使得修饰包括用保守性氨基酸取代。天然存在的残基可基于常见的侧链性质分为如下类：疏水：正亮氨酸(nor)，met，ala，val，leu，ile；中性亲水：cys，ser，thr，asn，gln；酸性：asp，glu；碱性：his，lys，arg；影响链取向的残基：gly，pro；以及芳族：trp，tyr，phe。保守性氨基酸取代可包括将一个类的成员用相同的类的另一成员交换。保守性氨基酸取代可包括一般由化学肽合成，而非由生物学系统中的合成合并的非-天然存在的氨基酸残基。这些包括拟肽和其他逆转的或倒置的形式的氨基酸。在一些实施方式中，保守性取代可包括用一种非-极性(疏水)氨基酸残基诸如异亮氨酸，缬氨酸，亮氨酸正亮氨酸，丙氨酸或甲硫氨酸取代另一种，用一种极性(亲水)氨基酸残基取代另一种，诸如精氨酸和赖氨酸之间，谷氨酰胺和天冬酰胺之间，苏氨酸和丝氨酸之间，用一种碱性氨基酸残基诸如赖氨酸，精氨酸或组氨酸取代另一种，或用一种酸性残基，诸如天冬氨酸或谷氨酸取代另一种。短语“保守性氨基酸取代”也包括使用化学衍生的残基代替非-衍生的残基，只要是该多肽显示必要的拮抗剂活性。表3提供可根据本实施方式有用的氨基酸残基取代的例。表3在一些实施方式中，本文公开的氨基酸的碱性部分，诸如arg的胍，可被碱生物等排体取代。“羟脯氨酸”指称任何和全部知道的脯氨酸的羟化，作为游离氨基酸或合并进多肽。其包括(2s,4r)-4-羟脯氨酸，以及具有不同立体化学或羟化的碳的脯氨酸残基。“o-羧基”基团指称“rc(＝o)o-”基，其中r可为氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基，杂脂环基，芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文定义。o-羧基可经取代或未经取代。“c-羧基”基团指称“-c(＝o)or”基，其中r可相同，如相对于o-羧基定义。c-羧基可经取代或未经取代。“c-酰胺基”基团指称“-c(＝o)nrarb”基，其中ra和rb可相同或不同，且可定义为r，如相对于o-羧基定义。c-酰胺基可经取代或未经取代。“n-酰胺基”基团指称“rc(＝o)nra-”基，其中r和ra可相同或不同，且可定义为r，如相对于o-羧基定义。n-酰胺基可经取代或未经取代。如本文所用，“酰胺”指称“-c(＝o)nrarb”基，其中ra和rb可相同或不同，且可定义为r，如相对于o-羧基定义。ra和rb可为氢在一些实施方式中。如本文所用，“胺”指称“-nrarb”基，其中ra和rb可相同或不同，且可定义为r，如相对于o-羧基定义。如本文所用，“脲”指称-nrac(＝o)nrb2，其中各ra和rb个别定义为r，如相对于o-羧基定义。也可通过磷酸化容易修饰本实施方式的肽(见,例如,w.bannwarth,etal.1996biorganicandmedicinalchemistryletters6:2141-2146)，及其他制造本实施方式的化合物的肽衍生物的方法描述于hruby,etal.1990biochem.j.268:249-262。由此，本文公开的肽也作为制备具有类似生物学活性的拟肽的基础。【3.末端修饰】本领域技术人员认可，构建与对应修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂具有相同或类似的期望的生物学活性，但在溶解度，稳定性和对水解和蛋白水解的感受性方面相比参照肽具有更有利的活性的拟肽可利用各种技术。见，例如，morgan,etal.1989ann.rep.med.chem.24:243-252。以下描述制备在n-端氨基，c-端羧基修饰，和/或将肽中的一个或更多酰胺基连接改变为非-酰胺基连接的拟肽的方法。需知，在一拟肽结构中，2个或更该修饰可偶联(例如，在c-端羧基修饰和在肽中的2个氨基酸之间包括-ch2-氨基甲酸酯连接)。(1)n-端修饰肽一般作为游离酸合成，但如上所述，可作为酰胺或酯容易制备。也可修饰肽化合物的氨基和/或羧基末端而产生其他有用的化合物。氨基末端修饰包括甲基化(即,-nhch3或-nh(ch3)2)，乙酰化，添加苄氧基羰基，或用任何含有由rcoo-定义的羧酸官能性的阻断基阻断氨基末端，其中r选自：萘基，吖啶基，甾基及类似基团。氨基末端修饰如以上叙述及包括烷基化，乙酰化，添加羧苯甲酰基，形成琥珀酰亚胺基，等。(见,例如,murray,etal.1995burger’smedicinalchemistryanddrugdiscovery5thed.,vol.1,manfrede.wolf,ed.,johnwileyandsons,inc.，其通过引用以其整体并入本文)。n-端也可通过向x1片段n-端添加至少一个残基来修饰。评定n-端延伸对肽的影响的技术为本领域所知，例如，schellenberger，等人，2009，naturebiotechnology27(12)：1186-1192，其在本文通过引用以它们的整体合并。(2)c-末端修饰羧基末端修饰包括用羧酰胺基取代游离酸，或在羧基末端形成环状内酰胺，以导入结构约束。在制备拟肽中，其中c-端羧基被酰胺-c(o)nr3r4取代，将二苯甲基胺树脂用作肽合成的固体支持物。完成合成之后，用于自支持物释放肽的氟化氢处理直接产生游离肽酰胺(即,c-端是-c(o)nh2)。或者，在肽合成期间使用氯甲基化的树脂，偶联与氨的反应而自支持物切割侧链保护的肽产生游离肽酰胺，和与烷胺或二烷基胺反应产生侧链保护的烷基酰胺或二烷基酰胺(即,c-端是-c(o)nrr1，其中r和r1如以上定义)。然后以通常样式，通过用氟化氢处理去除侧链保护，以产生游离酰胺，烷基酰胺或二烷基酰胺。除了上述n-端修饰之外，本文所述的修饰的肽拮抗剂，包括可用一种或更多各种亲水聚合物有利地修饰或共价偶联于一种或更多各种亲水聚合物的拟肽。已发现，当肽化合物用亲水聚合物衍生时，它们的溶解度和循环半衰期增加及它们的免疫原性被掩蔽。相当地意外地，上述可随它们的结合活性少(如果有)地减少实现。在一些实施方式中，在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂可使用下列文献中提供的任何方法用该聚合物衍生或偶联于该聚合物：zallipsky,s.1995bioconjugatechem6:150-165；monfardini,c,etal.1995bioconjugatechem6:62-69；u.s.pat.nos.4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192；4,179,337或wo95/34326，全部这些通过引用以它们的整体并入本文。【4.主链修饰】其他制造化合物的肽衍生物的方法描述于hruby,etal.1990biochem.j.268(2):249-262，通过引用以其整体并入本文。由此，肽化合物也作为具有类似生物学活性的非-肽化合物的结构模型。本领域技术人员认可，构建与为首肽化合物具有相同或类似的期望的生物学活性，但相比为首肽，在溶解度，稳定性和对水解和蛋白水解的感受性方面具有更有利的活性的化合物可利用各种技术。见morgan,etal.1989ann.rep.med.chem.24:243-252，通过引用以其整体并入本文。【5.二硫键形成】化合物可以在半胱氨酸的氢硫基之间具有分子内二硫键的环化的形式存在。其他实施方式包括这些二硫化物衍生物的类似物，其中硫之一已被ch2基或硫的其他等排体取代。这些类似物可经分子内或分子间位移，使用本领域知道的方法制造。或者，肽的氨基-端可用α-取代的乙酸封端，其中α取代基是离去基团，诸如α-卤代乙酸，例如，α-氯乙酸，α-溴乙酸或α-碘乙酸。本实施方式的肽可经离去基团被半胱氨酸或高半胱氨酸残基的硫置换而环化或二聚化。见，例如，andreu,etal.1994,meth.mol.bio.35(7):91-169；barker,etal.1992,j.med.chem.35:2040-2048；和or,etal.1991,j.org.chem.56:3146-3149，各通过引用以其整体并入本文。在一些实施方式中，在本文公开的及描述的修饰的降钙素基因-相关的肽拮抗剂也可由本领域熟知的重组dna技术制备。一些实施方式包括药物组合物，其包含与药学载体或稀释剂联合的本文公开的本修饰的肽或拟肽中的至少一种作为活性成分。这些药物组合物可由本领域技术人员知道的任何手段施用，及包括，无限制地，口腔，肺部，肠胃外(肌内,腹膜内,静脉内或皮下注射)，吸入性(经细粉末制剂,或气雾剂)，经皮，鼻内或舌下施用途径和可以对于各施用途径适当的剂型配制。见，例如，1993年12月23日公开的bernstein等人的pct专利公开wo93/25221；1994年8月18日公开的pitt等人的pct专利公开wo94/17784；及1994年9月7日公开的pitt等人的欧洲专利申请613,683，各通过引用以其整体并入本文。为以预定的速度延长的和/或定时的，脉冲的施用，化合物也可以持续的或受控释放剂型施用，包括无限制地，贮存注射，渗透泵，经皮(包括电转运)贴剂等。本实施方式的药物组合物可以本身知道的方式生产，例如，利用常规混合，溶解，粒化，糖锭剂-制造，研磨，乳化，包裹，截留或压片过程。由此，根据本实施方式使用的药物组合物可使用一种或更多生理学可接受的载体(包含赋形剂和辅助剂(辅助将活性化合物加工成可药学使用的制备物))，以常规方式配制。适当的制剂依赖于选择的施用途径。可根据适当及如本领域知道，使用任何熟知道的技术，载体和赋形剂；例如，见于以上remington’spharmaceuticalsciences的。注射物可以常规形式，作为液体溶液或悬浮液，作为注射之前的对于液体溶液或悬浮液适合的固体形式，或作为乳剂制备。适合的赋形剂是，例如，水，盐水，右旋糖，甘露糖醇，乳糖，卵磷脂，白蛋白，谷氨酸钠，盐酸半胱氨酸等。此外，如果需要，可注射药物组合物可含有少数量的非毒性辅助物质，诸如润湿剂，ph缓冲剂等。生理相容的缓冲剂包括，但不限于，hanks氏溶液，ringer溶液或生理学盐水缓冲剂。如果需要，可利用吸收增强制备物(例如,脂质体)。为经粘膜施用，可将对于待渗透的屏障适当的穿透剂用于制剂。用于肠胃外施用(例如，由推注或连续输注)的药学制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可作为适当的油性注射悬浮液制备。适合的亲脂性溶剂或媒质包括脂肪油诸如芝麻油，或其他有机油诸如大豆，葡萄柚或杏仁油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可含有适合的稳定剂或增加本化合物的溶解度的剂，以使制备高度浓缩的溶液。注射用制剂可以单元剂型存在，例如，以安瓿或以多-剂量容器，伴随添加防腐剂。组合物可取在油性或水性媒质中的悬浮液，溶液或乳剂形式，及可含有配制剂诸如悬浮剂，稳定化剂和/或分散剂。或者，活性成分可在使用之前为用于与适合的媒质，例如，无菌无热源的水构成的粉末形式。为了口服施用，本化合物可通过将活性化合物与药学可接受的载体(诸如2010年1月21日公开的d.j.sarubbi，口腔glp-1制剂，美国专利申请no.2010/0016229a1中公开的那些，其通过引用以其整体并入本文)组合来配制。如在该文讨论的，口服施用可取与药物混合的药学可接受的载体的片剂或胶囊形式。教导于2009年10月22日(其在本文通过引用以其整体合并)公开的goldberg，2009，递送甲状旁腺激素和降钙素的组合物，美国专利申请no.2009/0264368a1的另外的适合的递送剂包括任何知道的液体或固体剂型。为通过吸入施用，用于根据本实施方式使用的本化合物从加压的包装或雾化器，使用适合的推进剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适合的气体气雾剂喷射提供的形式便利地递送。在加压的气雾剂的情况中，剂量单元可通过提供递送计量的量的阀来测定。例如，吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊和盒可配制为含有化合物和适合的粉基料诸如乳糖或淀粉的粉混合物。作为一例，通过吸入施用的制备物可根据2010年10月12日授权的quay等人的美国专利no.7,812,120b2(其通过引用以其整体并入本文)的教导制备。本文进一步公开的是药物领域熟知的各种药物组合物，包括眼球内，鼻内和心房内递送。本领域通常知道用于这些用途的适合的穿透剂。用于眼球内递送的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物的水性眼科溶液，诸如滴眼剂，或结冷胶(shedden等人,2001,clin.ther.,23(3):440-50)或水凝胶(mayer等人,1996,ophthalmologica,210(2):101-3)；眼科软膏；眼科悬浮液，诸如微粒，悬浮于液体载体介质中的含有药物的小聚合物粒子(joshi,a.,j.ocul.pharmacol.,199410(1):29-45)，脂质-可溶性制剂(almetal.,1989prog.clin.biol.res.,312:447-58)和微球(mordenti,1999,toxicol.sci.,52(1):101-6)；及眼用嵌入剂。全部上述的参考文献通过引用以它们的整体并入本文。为稳定性和舒适性，该适合的药学制剂最常和优选配制成无菌，等渗及缓冲的药学制剂。用于鼻内递送的药物组合物也可包括常常制备成在许多方面模拟鼻分泌，以确保正常睫作用的维持的滴和喷雾剂，该组合物包括，例如和无限制地，1998年3月31日授权的azria等人的美国专利no.5,733,569(通过引用以其整体并入本文)公开的鼻溶液。如公开于remington’spharmaceuticalsciences,18thed.,mackpublishingco.,easton,pa(1990)(其通过引用以其整体并入本文)及本领域技术人员熟知，适合的制剂最常和优选等渗，稍微缓冲，以维持5.5～6.5的ph，及最常和优选包括抗微生物性防腐剂和适当的药物稳定剂。用于心房内递送的药学制剂包括用于在耳中局部应用的悬浮液和软膏。用于该耳制剂的常见的溶剂包括甘油和水。除了之前描述的制剂之外，本化合物也可制成缓释剂。该长效制剂可通过移植(例如皮下或肌内)或由肌内注射施用。由此，例如，化合物可用适合的聚合物或疏水物质(例如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为略溶衍生物，例如，作为略溶盐。依赖于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可采用用于肽稳定的另外的策略。可将另外的治疗剂或诊断剂合入药物组合物。替代性地或另外地，可将药物组合物与含有其他治疗剂或诊断剂的其他组合物组合。施用方法的非限制性例包括，其中，(a)通过口腔途径施用，诸如描述于2009年10月22日公开的m.goldberg的us2009/0264368a1(其通过引用以其整体并入本文)，及2010年1月21日公开的d.sarubbi的us2010/0016229a1(其通过引用以其整体并入本文)的那些；(b)施用也可通过非-口腔途径诸如眼球内，鼻内或心房内，该施用包括作为水性悬浮液，油性制备物等或作为滴，喷雾剂，软膏(salve)，软膏(ointment)等施用；(c)经注射，皮下，腹膜内，静脉内，肌内，真皮内，眶内等施用，包括输注泵递送；(d)局部(locally)施用，诸如通过直接颅内注射，例如，由贮存移植；以及(e)局部(topically)施用；被本领域技术人员认为对于用于使本实施方式的肽与活组织接触适当的。鼻应用的非限制性代表例描述于2010年10月12日授权的quay等人的美国专利no.7,812,120b2，其通过引用以其整体并入本文。可由个体医师考虑患者的病情而选择本实施方式的药物组合物的确切的配方，施用途径和剂量。(见例如,fingletal.1975,in“thepharmacologicalbasisoftherapeutics”,其在本文通过引用以其整体合并,特别参照ch.1,p.1)。一般，给患者施用的组合物的剂量范围可为约0.000001～100mg/kg患者的体重。剂量可为一天或更多天过程中给出的单个或一系列2个或更多，如患者所需要。在已为至少一些病情建立化合物的人剂量的实例中，本实施方式会使用那些相同的剂量，或在约0.1％和500％之间，更优选约25％和250％之间的建立的人剂量的剂量。当尚未建立人剂量时，如新-发现的药学化合物的情况，适合的人剂量可自ed50或id50值，或源于体外或体内研究的其他适当的值推知，如由动物中的毒性研究和功效研究定性。需知，主治医师会知道如何和何时由于毒性或器官功能障碍而终结，间断或调整施用。相反，如果临床应答不充足，主治医师也会知道调整治疗至更高水平(排除毒性)。目标病症的管理中施用的剂量的量值会随待治疗的病情的严重性及施用途径改变。病情的严重性可，例如，部分，由标准预后评估方法评价。而且，剂量和也许剂量频度，也会根据个体患者的龄，体重，及应答而改变。与以上讨论的相当的程序可用于兽医学。尽管确切的剂量会依赖于药物确定，但在多数情况中，可确定一些普适的剂量。成年人患者的每天剂量方案可为，例如，0.001mg和100mg之间的例示范围，或0.005mg和5mg之间的例示范围的各活性成分的静脉内，皮下或肌内剂量。在施用药学可接受的盐的情况中，剂量可作为游离碱计算。在一些实施方式中，组合物以1～4次/天或作为单急性剂量施用，例如以改善疼痛，诸如与偏头痛关联的疼痛。替代性地，本文所述的组合物可由连续静脉内输注，优选以达1000mg/天的一剂量的各活性成分施用。如本领域技术人员会明白，在特定情况中，以超过，或甚至远超过，以上-陈述的，例示剂量范围的量施用本文公开的肽可为必需的，以便有效和攻击性地治疗特别攻击性的疾病或感染。在一些实施方式中，肽会施用连续治疗时期，例如经数周或更久，或经数月或数年。剂量和间隔可个别调整，以提供足以维持调节效应，或最小有效浓度(mec)的活性部分的血浆水平。对于各化合物，mec会改变，但可从体外数据评估。达到mec必需的剂量会依赖于个体特征和施用途径。但是，hplc测定或生物测定可用于测定血浆浓度。剂量间隔也可通过使用mec值确定。组合物应通过使用维持血浆水平在mec以上的方案施用10～90％的时间，优选30～90％之间和最优选50～90％之间。在局部施用或选择性摄取的情况中，药物的有效局部浓度可不涉及血浆浓度。施用的本组合物的量可依赖于待治疗的受试者，受试者重量，痛苦的严重性，施用方式和开处方医师的判断。可使用知道的方法评价本文公开的化合物的功效和毒性。例如，特定化合物或共享特定化学部分的化合物子集的毒理学，可通过测定向细胞系，诸如哺乳动物，及优选人细胞系的体外毒性来建立。该研究的结果常常是在动物，诸如哺乳动物，或更特别人中毒性的预测。或者，动物模型，诸如小鼠，大鼠，兔或猴中特定化合物的毒性可通过使用知道的方法测定。特定化合物的功效可通过使用几种受认可的方法，诸如体外方法，动物模型或人临床试验建立。几乎每种类的病情存在受认可的体外模型，包括但不限于癌，心血管疾病和各种免疫功能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于建立治疗该病情的化学品的功效。当选择模型来测定功效时，本领域技术人员可被本领域状态引导而选择适当的模型，剂量和施用途径，及方案。当然，人临床试验也可用于测定人中化合物的功效。本组合物可，如果需要，在可含有一个或更多含有活性成分的单元剂型的包装或分注器装置中提供。贯穿说明书，任何特定化合物的描述应理解为包括该化合物和其任何(其他)药学可接受的盐。含有所述化合物的本组合物可为预防和/或治疗性治疗而施用。在治疗性应用中，将组合物以对于治愈或至少部分阻拦疾病和其并发症的症状足够的量施用于已患疾病的患者，如上所述。对于实现此充足的量被定义为“治疗有效剂量”。对于此用途有效的量会依赖于疾病的严重性和患者的重量和一般状态。本文所述的组合物也可由，例如，tice和bibi的方法微胶囊包裹(treatiseoncontrolleddrugdelivery,ed.a.kydonieus,marceldekker,n.y.1992,pp.315-339)，其通过引用以其整体并入本文。在预防性应用中，将本文公开的含有所述化合物的组合物施用于敏感于特定疾病或另外处于患特定疾病的风险的患者。该量被定义为“预防性地有效剂量”。在此用途中，精确的量还是依赖于患者的健康状态和重量，及可由本领域普通技术人员容易测定。对于有效治疗必需的本拮抗剂的量会依赖于许多不同因素，包括施用手段，靶位点，患者的生理学状态，及施用的其他药物治疗。由此，治疗量应确定为优化安全性和功效。一般而言，体外使用的剂量可以对于这些试剂的原位施用有用的量提供有用的指导。对于治疗特定病症有效剂量的动物测试会提供人剂量的进一步预测性指示。各种考虑描述于，例如，gilman,etal.(eds.),1990goodmanandgilman’s:thepharmacologicalbasisoftherapeutics8thed.,pergamonpress；和remington’spharmaceuticalsciences,7thed.,mackpublishingco.,easton,pa.(1985)，各通过引用以其整体并入本文。尤其是，应调节剂量以适应拮抗剂的递送方法诸如肌内注射，皮下注射，口腔递送或皮下，无针导入。当以例如，约0.01μg～约50mg/kg的体重/天的例示剂量范围施用时，本文所述的拮抗剂肽和拟肽在治疗cgrp受体介导的病情中有效。采用的特定剂量由待治疗的特定病情，施用途径以及由护理临床医师依赖于因素(诸如病情的严重性，患者的龄和一般条件等)的判断而调节。该剂量可由本领域技术人员容易测定。为肠胃外施用，肽可，例如，配制为溶液，悬浮液，乳剂或联合药学可接受的肠胃外媒质而配制为冷冻干燥的粉。该媒质的例是水，盐水，ringer溶液，右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可使用脂质体和无水媒质诸如不挥发油。媒质或冷冻干燥的粉可含有维持等渗性(例如,氯化钠,甘露糖醇)和化学稳定性(例如,缓冲剂和防腐剂)的添加剂。制剂由通常使用的技术灭菌。例如，通过将以重量计1.5％的活性成分溶解于0.9％氯化钠溶液来制备适合于通过注射施用的肠胃外组合物。本文所述的药物组合物可作为单剂量或以多剂量施用；作为个体治疗剂或组合其他治疗剂施用；及与可依次或同时施用的常规疗法组合。化合物可在定时释放制剂中，例如在包括慢释放聚合物的组合物中施用。活性化合物可用会保护化合物抵御快速释放的载体，诸如受控释放制剂，包括植入物及微胶囊包裹的递送系统来制备。可使用可生物降解的，生物相容性聚合物，诸如乙酸亚乙基乙烯酯，聚酐，聚乙醇酸，胶原，多正酯，聚乳酸及聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(plg)。本领域技术人员通常知道制备该制剂的许多方法。本文所述的化合物可配制进药物组合物，其中所述化合物是其中唯一的活性剂。或者，药物组合物可含有另外的活性剂。而且，肽化合物可与对cgrp受体活性具有调节效应的一种或更多其他剂组合。【其他实用性】本文所述的化合物作为明白cgrp受体的生物学作用，包括被认为影响肝配蛋白配体产生和受体结合过程，及被肝配蛋白配体产生和受体结合过程影响的许多因素的评估的独特工具体外有用。本化合物也在结合及活化cgrp受体的其他化合物的开发中有用，因为本化合物提供结构和活性之间的关系的重要信息，以辅助该开发。化合物也在筛选新cgrp受体拮抗剂的测定中作为竞争性结合剂有用。在该测定实施方式中，本文所述的化合物可无需以各种方式修饰或可修饰；例如，通过标记，诸如共价或非-共价接合直接或间接提供可检测的信号的部分而使用。在任何这些测定中，所述物质可直接或间接标记。直接标记的可能性包括标记基团诸如：放射性标记物诸如125i，酶(美国专利no.3,645,090)诸如过氧化物酶和碱性磷酸酶，及能监测荧光强度的变化，波长移位或荧光偏振的荧光标记物(美国专利no.3,940,475)。间接标记的可能性包括一种成分的生物素化，之后结合与以上标记物基团之一偶联的亲和素。在化合物待附接于固体支持物的情况中，化合物也可包括间隔物或接头。核磁共振(nmr)光谱学已知能表征大分子结构，且是研究结合靶分子的配体的静态和瞬时特征的技术(pellecchia,etal.2002naturerevdrugdisc1:211)。nmr光谱学是测定配体与靶分子的结合的有用的工具，及具有能无需对蛋白功能的现有知识而以高灵敏度检测及定量相互作用的优势。此外，nmr光谱学可提供靶和配体的结构信息，以辅助随后将弱-结合匹配优化为高-亲和性为首。通过自已均匀标记的靶生物分子产生第1和第2核磁共振关联谱检测配体化合物与靶生物分子的结合的方法报道于美国专利no.5,698,401和5,804,390。第1谱从在配体缺失下在靶物质上收集的数据产生，及第2谱在一种或更多配体的存在下产生。2个谱的比较允许确定，在推定的配体混合物中哪种化合物结合靶生物分子。而且，基于它们选择性地结合cgrp受体的能力，可将本文所述的肽用作选择性地检测活细胞上，固定的细胞上，生物学流体中，组织匀浆物中，纯化的，天然的生物材料等中的cgrp受体的试剂。一些实施方式提供与全长多肽序列(例如,seqidno:1,2,3,4,5,6,7,8,9,10，11，12，13，14或15)具有至少约60％氨基酸序列同一性，替代性地至少约61％氨基酸序列同一性，替代性地至少约62％氨基酸序列同一性，替代性地至少约63％氨基酸序列同一性，替代性地至少约64％氨基酸序列同一性，替代性地至少约65％氨基酸序列同一性，替代性地至少约66％氨基酸序列同一性，替代性地至少约67％氨基酸序列同一性，替代性地至少约68％氨基酸序列同一性，替代性地至少约69％氨基酸序列同一性，替代性地至少约70％氨基酸序列同一性，替代性地至少约71％氨基酸序列同一性，替代性地至少约72％氨基酸序列同一性，替代性地至少约73％氨基酸序列同一性，替代性地至少约74％氨基酸序列同一性，替代性地至少约75％氨基酸序列同一性，替代性地至少约76％氨基酸序列同一性，替代性地至少约77％氨基酸序列同一性，替代性地至少约78％氨基酸序列同一性，替代性地至少约79％氨基酸序列同一性，替代性地至少约80％氨基酸序列同一性，替代性地至少约81％氨基酸序列同一性，替代性地至少约82％氨基酸序列同一性，替代性地至少约83％氨基酸序列同一性，替代性地至少约84％氨基酸序列同一性，替代性地至少约85％氨基酸序列同一性，替代性地至少约86％氨基酸序列同一性，替代性地至少约87％氨基酸序列同一性，替代性地至少约88％氨基酸序列同一性，替代性地至少约89％氨基酸序列同一性，替代性地至少约90％氨基酸序列同一性，替代性地至少约91％氨基酸序列同一性，替代性地至少约92％氨基酸序列同一性，替代性地至少约93％氨基酸序列同一性，替代性地至少约94％氨基酸序列同一性，替代性地至少约95％氨基酸序列同一性，替代性地至少约96％氨基酸序列同一性，替代性地至少约97％氨基酸序列同一性，本文公开的替代性地至少约98％氨基酸序列同一性和替代性地至少约99％氨基酸序列同一性的修饰的肽拮抗剂或本文公开的全长多肽序列的任何其他特别定义的片段。在本文鉴定的关于多肽序列的“百分率(％)氨基酸序列同一性”被定义为在对齐序列及导入间隔(如果必需)而达到最大百分率序列同一性，及不将任何保守性取代认为是序列同一性的部分之后，与特定多肽序列中的氨基酸残基相同的候选序列中氨基酸残基的百分率。测定百分率氨基酸序列同一性的目的的比对可以在本领域技能之内的各种方式，例如，使用以公共渠道可利用的计算机软件诸如blast，blast-2，align或megalign(dnastar)软件实现。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当的参数，包括在比较的序列全长达到最大比对需要的任何算法。但是，在本文的目的，％氨基酸序列同一性值通过使用序列比较计算机程序align-2产生，其中align-2程序的完整源代码如本文所述是可利用的。align-2序列比较计算机程序由genentech，inc.制作，源代码已向美国版权局(washingtond.c，20559)的用户记录备案，其中其以美国版权登录号no.txu510087注册。align-2程序是通过genentech,inc.,southsanfrancisco,california以公共渠道可利用的，或可自下表4中提供的源代码编译。align-2程序应为在unix操作系统，优选数字unixv4.0d上使用而编译。全部序列比较参数由align-2程序设定及不改变。在align-2用于氨基酸序列比较的情况中，给定氨基酸序列a与给定氨基酸序列b的％氨基酸序列同一性(其可替代性地表述为与给定氨基酸序列b具有或包含特定％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列a)如下计算：100×分数x/y其中x是在该a和b的程序比对中由序列比对程序align-2评分为同一匹配的氨基酸残基数，且其中y是b中氨基酸残基总数。需知，当氨基酸序列a的长度与氨基酸序列b的长度不等同时，a与b的％氨基酸序列同一性会不等同于b与a的％氨基酸序列同一性。作为使用此方法％氨基酸序列同一性计算的例，在本文展示的是计算指定的氨基酸序列的％氨基酸序列同一性的方法。“比较肽”表示目标多肽与之比较的多肽的氨基酸序列，及“x，“y”和“z”各表示不同假想氨基酸残基。除非另外特别陈述，本文所用的全部％氨基酸序列同一性值如描述于在前段落，使用align-2计算机程序获得。但是，％氨基酸序列同一性值也可如以下描述，通过使用wu-blast-2计算机程序获得(altschuletal.,1996,methodsinenzymology,266:460-480)。多数wu-blast-2搜索参数设置为默认值。不设置为默认值的那些，即，可调整的参数，设置为以下值：重叠跨度＝1，重叠分数＝0.125，字阈值(t)＝11，及评分矩阵＝blosum62。当采用wu-blast-2时，％氨基酸序列同一性值通过(a)具有源于目标多肽的序列的目标多肽的氨基酸序列和由wu-blast-2测定的目标比较氨基酸序列之间的匹配同一氨基酸残基数除以(b)目标多肽的氨基酸残基总数来确定。例如，在包含与氨基酸序列b具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列a的多肽的陈述中，氨基酸序列a是目标比较氨基酸序列，氨基酸序列b是目标多肽的氨基酸序列。百分率氨基酸序列同一性也可通过使用序列比较程序ncbi-blast2(altschuletal.,1997,nucleicacidsres.,25:3389-3402)测定。ncbi-blast2序列比较程序可下载自或另外获自nationalinstituteofhealth,bethesda,md。ncbi-blast2使用几个搜索参数，其中那些搜索参数之全部设置为默认值，包括，例如，不掩蔽＝是，链＝全部，预期的发生＝10，最小低复杂性长度＝15/5，多程e-值＝0.01，多程常数＝25，最终空位的比对下降＝25，及评分矩阵＝blosum62。在ncbi-blast2用于氨基酸序列比较的情况中，给定氨基酸序列a与给定氨基酸序列b的％氨基酸序列同一性(可替代性地表述为与给定氨基酸序列b具有或包含特定％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列a)如下计算：100×分数x/y其中x是在该a和b的程序比对中由序列比对程序ncbi-blast2评分为同一匹配的氨基酸残基的数，且其中y是b中氨基酸残基的总数。需知，当氨基酸序列a的长度不等同于氨基酸序列b的长度时，a与b的％氨基酸序列同一性会不等同于b与a的％氨基酸序列同一性。可例如，使用，例如，美国专利no.5,364,934(drayna等人,1994年11月15日授权)(通过引用以其整体并入本文)中提出的保守性和非-保守性突变的任何技术和指南施行本文所述的拮抗剂肽的序列中的变异。变异可为一个或更多编码拮抗剂肽的密码子的取代，缺失或插入，其导致相比参照序列拮抗剂肽，拮抗剂肽的氨基酸序列的变化。变异可为根据上表3的变异。【实施例】提供下列实施例，以进一步例证本实施方式。它们不旨在限制实施方式的范围。【实施例1】使用钙通量测定，测定本发明的肽拮抗剂对白糊精受体，amy1，ct(降钙素)受体/ramp1(受体-活性修饰蛋白)复合物的剂量-依赖性抑制性应答。在该测定中采用重组细胞系cho-k1/amy1/gα15(genscript,piscataway,nj,catalogno.m00475)。以一式两份，以5种不同浓度(起始于1μm和在dmso中连续稀释5倍)测试肽拮抗剂活性。在测定中，将ac187(seqidno:55)，知道的白糊精受体拮抗剂(可例如获自tocrisbioscience,minneapolis,mn,货号no.3419)用作阳性对照，及在测定中，将人α-cgrp，知道的白糊精受体激动剂(seqidno:56)，(可例如获自tocrisbioscience,minneapolis,mn,货号no.3012)用作阳性对照。使用钙4测定试剂盒(moleculardevices,sunnyvale,ca)。【对照试剂】分别采用具有氨基酸序列，nh2-acdtatcvthrlagllsrsggvvknnfvptnvgskaf-nh2(seqidno:56)的人α-cgrp和具有序列vlgklsqelhklqtyprtntgsnty(seqidno:55)的ac187作为阴性和阳性对照。还将浓储物溶液在hbss-hepes缓冲剂中稀释而制造5×最终对照溶液。表4：对照试剂参照化合物m.wt(g/mol)浓储物溶液(溶剂)纯度(％)存储条件α-cgrp3787.322mm(dmso)97.1-20℃ac1872849.1750mm(dmso)99.1-20℃【其他试剂】测定中使用的另外的材料提供于表5。表5：试剂【细胞培养物制备】在实验日之前20小时，将cho-k1/amy1/gα15细胞，在20μl的生长培养基中，以20,000细胞/孔的密度接种于384-孔黑壁，亮底板及维持于37℃/5％co2。【测定流程】每一测定试剂盒流程，将染料-装载溶液(2×终浓度)加入测定板，20μl/孔。将化合物溶液(5×终浓度)加入测定板，10μl/孔。将测定板放入37℃温育器1小时，然后于室温静置15min。将激动剂板(5×ec80浓度)放入源2。总读取时间是120s。在基线读取20s之后添加激动剂，和对另一100s(21s～120s)捕获荧光信号。在筛选中，选择用测定缓冲剂刺激的细胞作为背景；选择用激动剂刺激的细胞(ec90浓度)作为阴性对照。【数据分析】数据由screenworks(3.1版)作为fmd文件记录，及存储在genscript计算机网络，用于离线分析。数据获取及分析通过使用screenworks(3.1版)程序实施及输出到excel。20(1s～20s)秒读数的平均值计算为基线读数，及用最大荧光单元(21s～120s)减去基线读数的平均值来计算相对荧光单元(δrfu)强度值。ac187的ic50值是8μm。将测试的肽拮抗剂的抑制性活性用阴性对照(ac187)标准化，及报道为％抑制，由以下方程计算：％抑制＝(δrfu化合物-δrfu背景)/(δrfu阴性对照-δrfu背景)*100％然后沿着y-轴标绘抑制，测试浓度标于x-轴。将使用的肽列于以上表1。这些实验的结果示于表6，阳性对照值列于下表7。肽以指示的浓度测试及用32nm(ec80)α-cgrp刺激(平均值+/-sd,n＝2)。结果展示选择的肽的意外地高的效力，例如，相比阳性对照，ac187的低μm范围ic50浓度，许多具有低nm范围的ic50浓度。表6：结果seqidnoic50nm％抑制@最大浓度(平均值+/-sd，n＝2)11794.4+/-0.62596.53495.9+/-2.341294.6+/-0.157588.5+/-0.963393.9+/-0.47896.0+/-1.381695.4+/-0.29995.6+/-0.410996.8+/-0.311996.5+/-0.212996.1+/-0.413495.8+/-0.614102451.9+/-3.315123823.3+/-5.2表7：测定阳性对照.肽ic50nmac1878152尽管已为澄清和理解的目的通过一些细节描述了本实施方式，本领域技术人员会同意，可进行各种形式和细节的变化而不离开实施方式的实际范围。以上提及的全部图，表和附录，以及专利，申请和出版物通过引用以它们的整体并入本文。序列表<110>克里斯托弗.j.索尔斯<120>肽激素的降钙素cgrp家族的肽拮抗剂和它们的用途<130>csoar.001wo<150>61/591,236<151>2012-01-26<160>56<170>fastseq4.0版，用于windows<210>1<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>1alacysaspthralaalacysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>2<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>2alacysaspthralasercysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>3<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>3alacysaspthralavalcysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>4<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>4alacysasnthralaalacysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>5<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>5alacysvalleuglyalacysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>6<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>6alacysargpheglyalacysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>7<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>7alacysasnleuseralacysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>8<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>8cysserasnthralaalacysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>9<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>9alacysaspthralaleucysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>10<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>10alacysaspthralailecysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>11<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>11alacysasnleuservalcysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>12<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>12cysserasnthralavalcysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrproargthrasnvalglyserlysalaphe202530<210>13<211>31<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>13alacysasnleuseralacysvalleuglyargleuserglngluleu151015hisargleuglnthrtyrprothrasnthrglyserglythrpro202530<210>14<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>14alacysvalleuglyalacysvalleuglyargleuserglngluleu51015hisargleuglnthrtyrprovalaspproserserprohissertyr202530<210>15<211>37<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>15alacysaspthralaalacysvalthrhisargleualaglyleuleu151015serargserglyglyvalvallysasnasnphevalprothrasnval202530glyserlysalaphe35<210>16<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>变体<222>(1)...(1)<223>xaa选自ala,cys,gly,ile,leu,met,phe,pro,typ和val<220><221>变体<222>(2)...(2)<223>xaa选自cys,ser和tyr<220><221>变体<222>(3)...(3)<223>xaa选自arg,asn,asp,cys,glu,gln,his,lys,ser,thr,tyr,和val<220><221>变体<222>(4)...(4)<223>xaa选自arg,asn,asp,cys,glu,gln,his,leu,lys,phe,ser,thr,tyr和val<220><221>变体<222>(5)...(5)<223>选自ala,gly,ile,leu,met,phe,ser,typ和val<220><221>变体<222>(6)...(6)<223>xaa选自ala,cys,asp,glu,phe,gly,his,ile,lys,leu,met,asn,pro,gln,arg,ser,val,trp和tyr<400>16xaaxaaxaaxaaxaaxaacys15<210>17<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>17alacysaspthralaalacys15<210>18<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>18alacysaspthralasercys15<210>19<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>19alacysaspthralavalcys15<210>20<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>20alacysasnthralaalacys15<210>21<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>21alacysvalleuglyalacys15<210>22<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>22alacysargpheglyalacys15<210>23<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>23alacysaspleuseralacys15<210>24<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>24alacysasnleuseralacys15<210>25<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>25cysserasnthralaalacys15<210>26<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>26alacysaspthralaleucys15<210>27<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>27alacysaspthrala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