一种可用于制备保护心肌缺血药物的化合物及其制备方法、用途与流程

本发明涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对心肌缺血有保护作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
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心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。其中心肌缺血是极为常见的一种心脑血管疾病，心肌缺血是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。冠心病是引起心肌缺血最主要、最常见的病因。随着人民生活水平的提高，目前心肌缺血在我国的患病率呈逐年上升的趋势。心肌缺血是中老年人的常见病和多发病。心肌缺血常见的原因是冠状动脉粥样硬化，其次还有炎症(风湿性、梅毒性、川崎病和血管闭塞性脉管炎等)、痉挛、栓塞、结缔组织疾病、创伤和先天性畸形等多种。流行病学研究发现，与动脉粥样硬化相关的重要危险因素为高脂血症、高血压病、糖尿病、吸烟、肥胖、同型半胱氨酸增高、体力活动少、高龄和男性等。血压降低、主动脉供血减少、冠状动脉阻塞，可直接导致心脏供血减少；心瓣膜病、血粘度变化、心肌本身病变也会使心脏供血减少。还有一种情况，心脏供血没有减少，但心脏氧需求量增加了，这是一种相对心肌缺血。给心脏供血的血管叫冠状动脉，开口在升主动脉内。临床显示：引起心肌缺血最主要、最常见的病因，是冠状动脉狭窄。而冠状动脉狭窄的主要原因是动脉粥样硬化。因冠状动脉粥样硬化引起的心脏病就是大家常说的冠心病。所以，冠心病是心肌缺血的“罪魁祸首”。心肌缺血对心脏和全身都可能带来许多不利影响。氧是心肌细胞活动必不可少的物质，而氧是通过血液输送给细胞的。心脏没有“氧仓库”，完全依赖心肌血供，所以一旦缺血，立刻会引起缺氧。缺氧的直接后果是心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律失常、心功能下降。同时，代谢的废物也不能被有效及时地清除，易产生不利影响。缺血、缺氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。若有20％～25％的心肌停止收缩，通常会出现左室功能衰竭；若有40％以上的心肌不能收缩，就会有重度心泵功能衰竭。如果这种情况突然发生，就会出现非常危险的心源性休克。急性心肌梗死就常与这种情况相关。心肌缺血还会损害舒张功能。收缩不良和舒张不良结合起来，易导致心室充盈压升高，引起肺充血，还可引起复杂的物质代谢紊乱和心肌电活动失常。因此，一旦出现心肌缺血，应找准病因对症治疗，才可避免潜在的严重后果。本发明公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病尤其是保护心肌缺血的药物。技术实现要素：本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心血管疾病药物的式i化合物。本发明的另一个目的是提供制备式i的化合物的方法。本发明的再一个目的是提供含有式i的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。本发明具有式i结构的化合物i具有下述结构式：本发明所述式i化合物通过以下步骤合成：化合物a进行酯化反应，得到化合物b，化合物b用溴化试剂处理得到化合物c，c在碱存在下与四氮唑反应得到化合物d，d经酰胺化反应得到化合物i。本发明通过各项试验测定了如式i化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式i结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。附图说明图1为本发明制备得到的化合物i的结构式。图2位本发明制备得到的化合物i的反应方程式。具体实施方式实施例1：将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20ml乙醚中，在50℃下搅拌30分钟，后加入10mmol化合物a、3mmoldcc搅拌在60℃下搅拌30分钟、反应10h后，将反应混合物倾入100ml冰水中，搅拌，用浓盐酸调节ph＝6，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到b的纯品，esi-ms，m/z＝294.11([m+nh4]+)。8mmol化合物b溶于20ml甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加2.71g(10mmol)pbr3溶于2ml干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌半小时后倾入100ml冰水中，搅拌，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到c的纯品，esi-ms，m/z＝356.03([m+h]+)。将6mmol化合物c和8mmol四氮唑溶于10mldmf中，搅拌，加入3.32g(24mmol)k2co3，100℃下继续搅拌直到原料消耗完毕(10小时)。反应混合物倾入100ml冰水中，搅拌，用浓盐酸调节ph＝2，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到d的纯品，esi-ms，m/z＝346.13([m-h]-)。将5mmol化合物d和8mmol二氯亚砜溶于20ml甲苯中，室温下搅拌反应30分钟，后加入3mmoltea与5mmol化合物e并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入100ml冰水中，搅拌，用50ml×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到i的纯品，esi-ms，m/z＝461.18([m-h]-)。其物理性质：1h-nmr:δh(dmso):0.96(t,3h),1.33(t,2h),1.71(t,2h),2.08(s,3h),3.94(s,2h),6.67(d,1h),6.8(d,1h),6.9(d,1h),7.58(d,1h),7.72(d,1h),7.82(d,1h),8.0(s,1h),8.20(s,1h),8.23(s,1h),8.92(s,1h),12.4(s,1h)。元素分析：理论值：c:59.86,h:5.02,o:13.87；实测值：c:59.78,h:5.01,o:13.89。实施例2：本发明所述式i化合物的药理实验及结果1、最大耐受性实验：取体重20±2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式i化合物的浓度为100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正常，没有死亡，未检测到ld50，认为其无毒。2、对垂体后叶素引发心肌缺血的保护作用：取健康大鼠36只，雌雄各半，体重180-220g，随机分三组，分别给三组大鼠用25％的乌拉坦麻醉，仰位固定，分离股静脉，连接心电图机，记录ii导联心电图，异常则弃去不用。第一组静脉注射化合物i剂量为1mg/kg，第二组静脉注射生理盐水1mg/kg，注射后2分钟，股静脉注射垂体后叶素72μ/kg，8秒注射完，注射后0-30秒、60秒、90秒、120秒、180秒、240秒、300秒、420秒、600秒和900秒各记录心电图一次。给予垂体后叶素后心电图变化分二期：第一期：注射后5-30秒，t波增高，st段抬高>0.1mv。第二期：注射后30秒至数分，t波低平、双相、倒置、心率变慢，p-r、q-t间期延长。效果判定：以未出现上述第一期或第二期缺血性变化者为阴性。心肌缺血阴性率＝不出现心肌缺血的动物数/总动物数。表1实验组与对照组阴性率比较表组别剂量(mg/kg)心肌缺血阴性率式i化合物17/12±硝酸甘油19/12±±生理盐水1ml1/12与生理盐水比较p<0.05±±p<0.01由上述实验可看出，式i结构化合物对大鼠急性心肌缺血有保护作用，作用强度与硝酸甘油相比无显著性差别。3、式i化合物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用:取健康wistar大鼠45只，雌雄兼用，体重180-220g，分别将三组大鼠用25％的乌拉坦按0.6ml/100g麻醉，仰位固定、暴露器官t形切开，连接动物用呼吸机，分离颈动脉。用肝素冲洗塑料管并将其插入分离的颈动脉，连接四道生理记录仪，记录血压及心率，分离股静脉待用。在大鼠左侧第4-5肋间切开，剪断4、5肋骨，暴露心包，撕开心包膜，用手指从对侧轻压，将心脏推出。分离冠状动脉(lca)起始部附近结扎5分钟(结扎即刻起分别按上述剂量静脉给药)，然后放开再灌注60分钟。出现任何异常不作处理，以观察其自然演变。试验前、开胸、结扎lca即刻、2、5、15、30、60分钟，同步记录心电图、动脉收缩压、平均压和舒张压。实验全程监测。各组均采取左室肌标本，作心肌电镜形态学检查。对照组心率失常占100％，其中6只死亡，仅一只自动复律，式i结构化合物组心律失常仅占25％，无死亡，均自动复律，硝酸甘油组心律失常占60％，死亡3只，其余自动复律。式i结构化合物能降低再灌注室颤发生率，两组与对照组比较，具有显著性差异。比较心肌左室压，式i结构化合物组与硝酸甘油组相比，后者无论在左室压及维持时间上都明显低于式i结构化合物组，提示二组在心肌缺血在灌注时尚可维持心功能，且心肌缺血再灌注组优于硝酸甘油组。由上述实施例表明，本发明的式i化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使用，毒性较低，副作用较少，能有效保护心肌缺血带来的损伤，适用于治疗心血管疾病。当前第1页12