本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种本发明涉及手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋。
背景技术：
手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐的合成已经有大量文献报道，其主要合成路线有以下几种，一是wo2010019469报道的以l-2-氨基丁酸为起始原料经酯化、氨解、成盐得到目标化合物，此法虽然路线短，但起始原料l-2-氨基丁酸价格贵，且酯化试剂氯化亚砜对环境污染大。二是cn1583321a报道的以正丙醛、氰化钠为起始原料经斯特格雷缩合反应、水解、拆分、成盐得到目标产物，由于此方法用到了剧毒物质氰化钠，对操作人员的安全性、三废处理及环保提出了较高的要求。三是cn101130504a报道的以2-溴丁酸为起始原料，经胺化、酯化、氨解、拆分、成盐得到目标化和物，此法所用的原料2-溴丁酸同样价格较贵，反应原子经济性低。
技术实现要素：
本发明的目的是针对上述问题，提供一种手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：缩合：
在反应瓶中投丙酮氰醇，并在﹣20～20℃和催化剂的催化作用下滴加正丙醛，保温，加入浓硫酸，减压浓缩得加成丙醛氰醇浓缩液，称重用于下步反应；
步骤二：氨化：
在步骤一的反应瓶中加入氨水，冷却，通入液氨和步骤一的丙醛氰醇浓缩液，控制温度﹣10～10℃，保温反应至丙醛氰醇≤1.0％，减压蒸馏得到2-氨基丁腈浓缩液，用于下步反应；
步骤三：水解：
将步骤二中的2-氨基丁腈浓缩液投入反应瓶，在碱性条件下水解，抽滤，滤液减压蒸馏干得到混旋(±)-2-氨基丁酰胺；
步骤四：拆分：
在烧瓶中依次加入混旋(±)-2-氨基丁酰胺、甲醇、l-酒石酸，加热至60℃，搅拌2小时，冷却到室温过滤，得到滤饼为(s)-(+)-2氨基丁酰胺l-酒石酸盐固体；
步骤五：游离成盐：
将步骤四中的(s)-(+)-2氨基丁酰胺l-酒石酸盐固体悬浮于甲醇中，冷却到0-10℃，通入氨气，搅拌，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，合并滤液减压蒸干，加入氯化氢乙醇溶液，充分反应，升温到40-60℃搅拌1小时，然后冷却到0-5℃过滤，滤饼烘干得到(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐。
进一步的，步骤一中的丙酮氰醇与正丙醛的摩尔比为1.5:1～1:1。
进一步的，步骤一中的催化剂为甲醇钠。
进一步的，步骤一中保温状态下，取样检测正丙醛≤1.0％时,再加入浓硫酸。
进一步的，步骤一中的滴加温度及保温温度均为﹣20～20℃。
进一步的，步骤二中氨水的浓度为20％～35％。
进一步的，步骤二中通入液氨和步骤一的丙醛氰醇浓缩液的具体方法是：通入液氨，控制温度﹣10～10℃，滴加步骤一一半重量的丙醛氰醇浓缩液，滴完后再通入液氨，然后控制温度﹣10～10℃，滴完剩下的一半丙醛氰醇浓缩液，滴完后再通入液氨，保温，反应至丙醛氰醇≤1.0％。
进一步的，步骤三的水解具体步骤为：将步骤二中的2-氨基丁腈浓缩液投入反应瓶，加入30％液碱，然后冷却到10-20℃加入丙酮,加完后于10-20℃搅拌保温1小时，tlc检测反应完全，用浓盐酸调节ph＝8，减压蒸干溶剂，然后用无水丙酮带蒸一次，向剩余物中加入无水乙醇，搅拌30分钟。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
本发明提供了一种安全、经济、环保的生产(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐的方法。本发明路线以正丙醛为起始原料，在催化剂催化下与丙酮氰醇反应成2-羟基丁腈，然后与氨水反应生成2-氨基丁腈，在碱性条件下水解得到2-氨基丁酰胺，最后拆分成盐得到(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐。本发明避开了氰化钠、氰化氢等剧毒物质，各步收率高，废气、废水排放少，无需特殊的设备，适用工业化生产。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂，如无特殊说明，可以从常规生化试剂商店购买得到。
(s)-(+)-2—氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)缩合
在反应瓶中投丙酮氰醇138g(1.62mol),冷却到﹣20～20℃，加入催化剂固体形式的甲醇钠1.1g，于﹣20～20℃滴加正丙醛约88g(1.52mol),滴完于﹣20～20℃保温1.5-2小时，取样检测正丙醛≤1.0％,加入浓硫酸1g，减压浓缩至丙酮≤10.0％，得加成丙醛氰醇浓缩液，称重用于下步反应。
(2)氨化
在反应瓶中加入25％氨水60ml,冷却到10℃以下，通入液氨10.2g，控制温度﹣10～10℃滴加上述一半重量的丙醛氰醇浓缩液，滴完后再通入10.2g液氨，然后控制温度﹣10～10℃滴完剩下的一半丙醛氰醇浓缩液，滴完后再通入5.1g液氨保温反应至丙醛氰醇≤1.0％，减压蒸馏得到2-氨基丁腈浓缩液用于下步反应。
(3)水解
将上述2-氨基丁腈浓缩液投入250ml反应瓶，加入30％液碱9g,然后冷却到10-20℃加入丙酮35g,加完后于10-20℃搅拌保温1小时，tlc检测反应完全，用浓盐酸调节ph＝8,减压蒸干溶剂，然后用20g无水丙酮带蒸一次，向剩余物中加入无水乙醇200g，搅拌30分钟，抽滤，滤液减压蒸馏干得到混旋(±)-2-氨基丁酰胺136g，前三步收率约88％。
(4)拆分
在2000ml烧瓶中依次加入136g混旋2-氨基丁酰胺、1000ml甲醇、220gl-酒石酸，加热至60℃，搅拌2小时，冷却到室温过滤，得到滤饼为(s)-(+)-2氨基丁酰胺l-酒石酸盐固体158g。
抽滤母液加入30％甲醇钠甲醇溶液10g，快速升温到60-65℃搅拌保温30分钟，冷却后通入氯化氢气体调节ph＝8，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到混旋2-氨基丁酰胺约66g。
将158g(s)-(+)-2氨基丁酰胺l-酒石酸盐固体悬浮于500ml甲醇中，冷却到0-10℃，通入氨气12g搅拌三小时，抽滤，用100ml甲醇淋洗滤饼，合并滤液减压蒸干，加入160ml氯化氢乙醇溶液，升温到40-60℃搅拌1小时，然后冷却到0-5℃过滤，滤饼烘干得到(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐88g。[α]＝26.3°(c＝1,ch3oh)，mp:258.8-259.2℃，纯度99.63％。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。