C15漆酚基Pechmann衍生物及其炔醚的合成的制作方法

本发明涉及系列c15漆酚基衍生物的合成，特别是一种有机合成的漆酚基林化产品，具体本发明是通过基于pechmann、溴代等反应的多种合成方法，利用本发明的方法可以合成一些新的、生物活性较高的漆酚基林化产品。

背景技术：

漆酚作为生漆的主要成分，刺激小鼠某些细胞的活性，并降低小鼠脂肪肝的风险。它调节sirt抑制剂的活性，具有显着的抗肿瘤活性，肿瘤血管生成抑制作用和核转录因子-κb抑制活性等。它还在清除，抑制dpph和abts等自由基，抗氧化剂变形链球菌，并抑制食物腐败和微生物生长。但是漆酚的致敏作用与细胞膜上的角蛋白或蛋白质结合形成完整的抗原，这些抗原攻击苯环的4，5和6位碳原子。新的漆酚衍生物具有抗血小板凝集活性，显着降低tnf-α和il-1β，通过防止肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞分化以及酒精诱导的程度在肝，肺和乳腺癌中的抗肿瘤病毒小鼠脂肪变性；它可以提高小鼠的免疫能力，并可能治疗ald。

本发明首次合成的c15三烯漆酚pechmann衍生物及其炔醚衍生物属于近年来首次经人工修饰的漆酚小分子产物，通过化学官能团修饰，显著降低甚至消除了母核c15三烯漆酚的致敏性，减小对正常细胞的毒性，部分新型c15三烯漆酚衍生物具备更优的抗肝癌活性，对肝癌细胞增殖的抑制达到了减毒增效的效果；上述研究将扩大c15三(单)烯漆酚的医药运用领域。

技术实现要素：

本发明的目的是在现有纯化的c15三烯漆酚(3-((8z，11e，13z)-pentadeca-8，11，13-trien-1-yl)benzene-1，2-diol)或c15单烯漆酚((z)-3-(pentadec-8-en-1-yl)benzene-1，2-diol)基础上，合成三(单)不饱和漆酚pechmann衍生物及其炔醚衍生物，从而达到减毒增效的效果，其方法简单、一步反应、产率高、成本低，利用该方法可以得到抗肝癌效果较好的c15三(单)烯漆酚基衍生物，对国内生漆产业的发展意义重大。

本发明中部分漆酚基系列化合物具有抗肝癌的药效，部分新型c15三烯漆酚衍生物具备更优的抗肝癌活性。

附图说明

图1为产物1的ms图

图2为产物2的ms图

图3为产物3的ms图

图4为产物4的ms图

图5为产物6的ms图

图6为产物7的ms图

具体实施方式

化合物1-5的合成：将三烯漆酚(0.5mmol)溶于干燥的乙腈(3ml)、二氧化硅/硫酸氢钠(1mmol)和乙酰乙酸乙酯(100μl，1.25mmol)中。混合液在室温条件下搅拌4h，滴加砌块基团硼酸酯类化合物(0.5mmol)，室温条件下搅拌4h，用水(50ml)洗脱。用乙酸乙酯萃取，旋蒸浓缩除去乙酸乙酯。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。用石油醚-乙酸乙酯(100∶10)柱层析纯化产物，得到化合物1-5。

化合物6、7的合成：化合物3或漆酚基单烯pechmann衍生物与溴丙炔在60℃、24h条件下，在bronsted碱条件下(k2co3)，反应生成化合物6、7粗产品，在200～300目硅胶条件下，流动相为氯仿-甲醇(100∶5)的条件下，该产物易于分离。具体为：将三烯或单烯漆酚(0.5mmoll)溶解在干丙酮(3ml)中，加入碳酸钾(0.5mmol/l)和溴丙炔(100μl，5.25mmol)。将混合物在60℃搅拌24小时，在0℃浴中用水(50ml)猝灭。将该溶液旋蒸浓缩除去丙酮，用二氯甲烷(2×30ml)萃取。用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用氯仿-甲醇(100∶5)柱层析纯化浓缩产物，分别得到化合物6和7。

具体参数如下：

compound1：yield28％；yellowliquid；rf＝0.90；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.53(d，j＝8.5hz，1h)，7.52-7.05(m，3h)，6.16(m，1h)，5.90(m，1h)，5.72(m，1h)，5.69-5.64(m，3h)，3.67(s，1h).esimsm/z535.4[m+2h2o]⁺.

compound2：yield25％；yellowliquid；rf＝0.85；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.72(t，j＝8.6hz，1h)，7.53(d，j＝5.13hz，1h)，7.36(s，1h)，7.07(s，1h)，6.70(m，8h)，6.10(m，1h)，5.84(m，1h)，5.60(m，1h)，5.40-5.34(m，3h)，3.67(s，2h)，2.40.esimsm/z405.2[m+h]⁺.

compound3：(8-hydroxy-4-methyl-7-((8z，11e，13z)-pentadeca-8，11，13-trien-1-yl)-2h-chromen-2-one)yellowliquid.yield：38mg，20％.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.88-6.48(m，5h)，6.49(d，j＝10.0hz，1h)6.22(s，1h)，6.02-5.88(m，3h)，2.94(m，2h)，2.68(s，2h)，2.38(t，4h)，2.11((d，j＝67.7hz，2h))，1.94(m，3h)，1.50(m，3h)，1.36(m，3h)，1.27(m，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ167.46，165.57，164.44，161.42，155.03，143.34，142.18，124.42，122.44，120.20，119.95，112.86，112.07，110.26，106.90，50.10，30.13，28.45，28.28，27.07，25.15，21.19，19.51，15.53，14.11，14.04.esimsm/z381.52[m+h]⁺.

compound4：yield23％；yellowliquid；rf＝0.87；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.79(m，1h)，7.52(d，j＝7.85hz，1h)，6.71(s，7h)，5.87(m，1h)，5.63(m，1h)，5.16(m，1h)，5.05-4.98(m，3h)，3.67(s，3h).esimsm/z421.4[m+h]⁺.

compound5：yield29％；yellowliquid；rf＝0.85；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.53(m，1h)，7.38(d，j＝7.15hz，1h)，6.98(s，7h)，5.81(m，1h)，5.64(m，1h)，5.15(m，1h)，5.07-5.01(m，3h)，3.66(s，3h).esimsm/z501.2[m+h]⁺.

compound6(z)-4-methyl-7-(pentadec-8-en-1-yl)-8-(prop-2-yn-1-yloxy)-2h-chromen-2-oneyellowliquid.yield：21mg，64％.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.70(s，1h)，6.31(dd，j＝17.1hz，j＝21.9hz，1h)，6.01(dd，j＝10.9hz，j＝18.1hz，1h)，3.5(s，2h)，2.60(t，j＝7.4hz，2h)，2.40(m，2h).esimsm/z406.6[m-h2o]⁺.

compound7(4-methyl-7-((8z，11e，13z)-pentadeca-8，11，13-trien-1-yl)-8-(prop-2-yn-1-yloxy)-2h-chromen-2-one)yellowliquid.yield：301mg，73％.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.70(s，1h)，6.03(dd，j＝21.1hz，j＝27.9hz，2h)，5.44-5.17(m，6h)，4.63(s，2h)，2.60(t，j＝7.4hz，2h)，2.40(m，2h)，2.23(s，3h)，2.05(d，3h)，1.73(d，j＝4.4hz，2h)，1.60(m，2h)，1.33(m，2h)，1.26(m，2h)，0.88(m，2h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.43，143.17，142.05，132.34，131.04，130.02，129.92，129.40，129.37，126.84，124.36，121.99，120.01，112.85，61.77，60.52，50.89，31.98，31.81，30.64，29.79，29.52，27.23，22.68，21.08，14.20，13.32.esimsm/z402.1[m-h2o]+.