本发明涉及抗乳腺癌药物玻玛西尼(bemaciclib)的重要中间体：6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑的制备方法。
技术背景
玻玛西尼(bemaciclib)是由礼来公司(elililly)开发的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,cdk)抑制剂，用于晚期乳腺癌的治疗，对转移性乳腺癌的治疗获得了fda“突破性疗法”认证，具有良好的市场前景。
在玻玛西尼的合成过程中，涉及到重要中间体：6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑及其衍生物的合成。目前已知的合成工艺中，对该类中间体的合成，采用正丁醇的碱金属盐或者碳酸铯作为关环催化剂，该类方法存在转化效率低，成本高，污染严重等缺点，不利于实际生产。
目前已知的合成工艺中，对该类中间体的合成，采用正丁醇的碱金属盐或者碳酸铯作为关环催化剂，该类方法存在转化效率低，成本高，污染严重等缺点，不利于实际生产。现有技术对于该中间体的合成，报道的关环催化剂有：1、正丁醇的碱金属盐，2、碳酸铯。这两个关环催化剂中，正丁醇的碱金属盐存在对环境污染大，对设备腐蚀性大等缺点，而以碳酸铯为关环催化剂时，存在工艺成本高等缺点。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种玻玛西尼中间体的制备方法，其反应条件温和，产率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：玻玛西尼中间体的制备方法，以4-溴-2,6-二氟苯胺和n-异丙基乙酰胺为起始反应原料，经过西佛碱加成反应，转化为(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺，再经过催化关环，生成1h-苯并(d)咪唑环中间体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑。
本发明涉及的合成工艺的流程如下：
按上述方案，所述的(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺的制备采用催化剂为氯化剂，采用缚酸剂为吡啶，三乙胺或碳酸钾等，采用反应溶剂为甲苯或二甲苯。
按上述方案，所述的氯化剂为五氯化磷、三氯氧磷或二氯亚砜等。
按上述方案，所述的反应原料与催化剂的摩尔比为4-溴-2,6-二氟苯胺：n-异丙基乙酰胺：催化剂＝1：1～5：1～5，反应温度为-5～15℃,反应时间为5～15小时。
按上述方案，所述的6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑的制备采用反应溶剂为n，n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，采用催化剂为碳酸钾或碳酸钠等，
按上述方案，反应原料的摩尔比为(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺：催化剂：溶剂＝1：1～5：5-20，反应温度为50～200℃,反应时间为10～48小时。
本发明的有益效果：本发明以廉价易得、环保的碱金属碳酸盐为催化剂，节约了工艺成本，有利于环境保护，小试、中试一步产率达到80％以上，更适合于工业化生产。
具体实施例
为更进一步说明以4-溴-2,6-二氟苯胺和n-异丙基乙酰胺为起始原料，经过西佛碱加成反应，生成(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺，经过催化关环，生成1h-苯并(d)咪唑环中间体(6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑)的生产过程，以具体实施例进行描述。
实施例1
(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺的制备：在三口瓶中，加入260克4-溴-2,6-二氟苯胺(1.25mol)，190克n-异丙基乙酰胺(1.875mol)，190克三乙胺(1.875mol)，以甲苯2.6l进行溶解，搅拌溶解后，在冰浴冷却条件下，加入288克三氯氧磷(1.875mol)，开始加入时，反应温度上升较快，然后逐渐稳定。加完后，持续搅拌下于室温反应12小时。
tlc检测反应结束后，反应混合液减压蒸除溶剂，然后加入含有nahco3的冰水溶液，以二氯甲烷萃取三次(1.5升*3次)，合并有机层，并用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。所得固体残渣用石油醚打浆洗涤，过滤收集固体产物。该步中间体不必纯化，下一步反应备用。
6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑的制备：反应瓶中加入284g上述制备的(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺(0.975mol)，270克碳酸钾(1.95mol),以n，n-二甲基甲酰胺2.6l搅拌下溶解,160℃回流加热36小时，以tlc监控反应直至反应完全，反应混合物倾入冰水溶液中，静置分层，分离固体，最终得到243克类白色固体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑(hplc检测纯度为98.58％),收率为80％。
实施例2
将实施例1中制备的中间体(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺(0.975mol)，加入2.6升n，n-二甲基甲酰胺溶解，随后加入207克碳酸钠，搅拌条件下，于120℃回流加热48小时，以tlc监控反应直至反应完全，反应混合物倾入冰水溶液中，静置分层，分离固体，最终得到237克类白色固体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑。收率为78％。
实施例3
将实施例1中制备的中间体(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺(0.975mol)，加入2.6升n，n-二甲基甲酰胺溶解，随后加入207克碳酸钠，搅拌条件下，于120℃回流加热24小时，以tlc监控反应直至反应完全，反应混合物倾入冰水溶液中，静置分层，分离固体，最终得到213克类白色固体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑。收率为70％。
实施例4
将实施例1中制备的中间体(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺(0.975mol)，加入2.6升n，n-二甲基甲酰胺溶解，随后加入207克碳酸钠，搅拌条件下，于160℃回流加热24小时，以tlc监控反应直至反应完全，反应混合物倾入冰水溶液中，静置分层，分离固体，最终得到228克类白色固体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑。收率为75％。
实施例5
将实施例1中制备的中间体(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺(0.975mol)，加入2.6升n，n-二甲基甲酰胺溶解，随后加入207克碳酸钠，搅拌条件下，于180℃回流加热48小时，以tlc监控反应直至反应完全，反应混合物倾入冰水溶液中，静置分层，分离固体，最终得到237克类白色固体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑。收率为78％。
实施例6
将实施例1中制备的中间体(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺(0.975mol)，加入2.6升n，n-二甲基甲酰胺溶解，随后加入207克碳酸钠，搅拌条件下，于120℃回流加热36小时，以tlc监控反应直至反应完全，反应混合物倾入冰水溶液中，静置分层，分离固体，最终得到228克类白色固体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑。收率为75％。
本发明以工业生产上常用的原料4-溴-2,6-二氟苯胺和n-异丙基乙酰胺为起始原料，两者经过西佛碱加成反应，转化为(4-溴-2,6-二氟苯基)-n-异丙基乙酰亚胺，最终以环保、廉价的碳酸钠或者碳酸钾为催化剂进行关环，生成1h-苯并(d)咪唑环中间体(6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑)。该工艺原料易得价廉，反应条件温和，产率高，经过小试，中试均产率稳定，适应于工业化生产。