一种非贵金属连续加氢还原制备丝氨醇的方法与流程

本发明属于有机合成反应领域，具体涉及一种新型非贵金属连续加氢还原而清洁环保生产丝氨醇的方法。

背景技术：

丝氨醇(2-氨基-1,3-丙二醇)是合成非离子型x线造影剂碘必乐(碘帕醇)和合成抗糖尿病药格列波糖的重要中间体，碘帕醇是新一代一种非离子型造影剂，作为人体大脑心脏及血液循环系统、淋巴系统的诊断剂，放射科检查为了增加某一内脏组织或腔道的对比度，更加清晰地显示器官和腔道的形态，轮廓及病变特征就必须使用造影剂。目前国内大部分仍使用副作用较大的离子型造影剂，由于非离子型造影剂对人体副作用小，安全程度高，近年来我国也不断进口非离子型造影剂，而在发达国家早已广泛使用，国内已有数家药厂已开始生产该类造影剂。

1897年，piloty等首次报道了有关丝氨醇的化学合成工艺。他们通过硫酸铝与钠汞齐催化分解二羟基丙酮肟形成丝氨醇。纯化阶段，丝氨醇被转化成相应的丝氨醇盐酸盐，但最终收率只有15％(质量分数，下同)。1919年，schmidt等利用多聚甲醛和硝基甲烷在氢氧化钠水溶液中进行聚合反应，产生2-硝基一1,3-丙二醇的钠盐，再将2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐与草酸反应，经把硫酸钡催化，形成草酸丝氨醇，理论收率达到93％。pfeiffer发现2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐也可以作为直接生产丝氨醇的原料。基于pfeiffer的研究，1984年，thewalt等将n+-2-硝基-1,3-丙二醇溶解在甲醇中，以镍为催化剂，在室温和70bar(lbar＝1×l05pa)的大气压下进行反应，得到丝氨醇的粗产物。粗产物经过一系列蒸馏和纯化后，得到纯度99.6％的丝氨醇，收率为75.5％。用钯碳(5％pd/c，50％水),代替镍做催化剂，丝氨醇的收率从74.6％提高到94.5％，纯度也达到了98.7％。

felder等在碱性条件下，利用环氧氯丙烷与甲醇或乙醇反应，得到1,3-二烷氧异丙醇，得到的1,3-二烷氧异丙醇可进一步转化为1,3-二烷氧基-异丙基卤。将1,3-二烷氧基-异丙基卤与氨或伯胺又或仲胺反应，形成1,3-二烷氧-异丙胺。最后，用盐酸将1,3-二烷氧-异丙胺上的醚基分离，得到纯度为99.8％的丝氨醇，反应的收率为80％～91％。

1989年，quirk等用硝基甲烷与3mo1甲醛反应得到三羟甲基硝基甲烷，得到的三羟甲基硝基甲烷以强酸(盐酸或硫酸)为催化剂生成5-羟甲基一5-硝基-1,3-二氧己环。在碱性条件下，5-羟甲基-5-硝基-1,3-二氧己环转化为5-硝基-1,3-二氧己环。再以铑、铂、钯为催化剂反应，5-硝基-1,3-二氧己环中的硝基加氢转化为氨基，形成5-氨基-1,3-二氧己环。最后，在加入有机酸后，5-氨基-1,3-二氧己环进一步反应生成丝氨醇，最终收率为70％～93％。1999年，nardi等以铑和铝为催化剂，与二羟基丙酮肟在70℃和70bar的大气压下反应16h，得到丝氨醇，终收率达90％。

thewalt等利用na十-2-硝基-1,3-丙二醇合成丝氨醇的反应，使用了极高的压力，对反应的设备要求高，且不安全，不适合工业化生产。2006年，谢敏浩等在此合成方法的基础上进行改进:他们以特定的溶剂为介质，以2-氨基-1,3-丙二醇钠盐为原料，水合肼为还原剂，把钯碳为催化剂，在常压下反应制备丝氨醇，丝氨醇的最高收率达到95.8％。然而，上述反应的中间体2-氨基-1,3-丙二醇单钠盐，不易制备和提纯，同时需使用昂贵的钯碳作为催化剂，且催化剂在重复使用过程中活性易下降，这些问题均限制了该方法在丝氨醇工业化生产上的应用。

在2012年，吕恒佳等将5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷上的硝基通过催化剂和水合肼组成的还原体系还原为氨基，并用盐酸将丙酮保护基水解，最终得到高纯度的丝氨醇，且催化剂可以反复使用。

马云峰等还以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠为原料制备亚硝基丙二酸二乙酯；再以亚硝基丙二酸二乙酯为底物，无水乙醇为溶剂，金属钠为还原剂，在常压下制备丝氨醇。他们使用电渗析脱盐分离纯化最终产物。然而无论是金属钠还是用硼氢化钠来做还原剂，必然带来合成成本高，反应剧烈，收率低等工业化生产的技术和市场难题。

本发明摒弃了醛缩法杂质多而不易提纯的难题，也规避了金属钠还是用硼氢化钠等成本高收率低、污染严重、反应不安全的生产工艺，不再使用昂贵而易失活、收率低的钌铑贵金属催化剂，改为普通非均相金属铜锌基合金的三元至四元催化剂，大大提高了反应收率，反应压力从15mpa降低到2.5-9.5mpa、提高了反应的安全性、为一种清洁、高效、安全、环保、连续化的新型加氢生产工艺技术。

技术实现要素：

本发明的目的是为了解决现有反应条件高导致成本高的问题，而提出的一种非贵金属连续加氢还原制备丝氨醇的方法。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明提供了一种丝氨醇的合成方法，丙二酸二甲酯亚硝化、还原制备2-氨基-1,3-丙二酸二甲酯，之后再在铜锌合金三元至四元催化剂的作用下，压力在3.5mpa条件下，在200℃进行反应制备丝氨醇，加氢反应在高压固定床或流化床上进行，在反应器中部恒温部加入一定量催化剂，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到200℃和3.5mpa时，加入2-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐。

一种非贵金属连续加氢还原制备丝氨醇的方法，包括以下步骤：

s1,前序反应，将丙二酸二甲酯亚经过硝化和还原，制备得出2-氨基-1,3-丙二酸二甲酯；

s2,制备反应，将包括有2-氨基-1,3-丙二酸二甲酯、反应催化剂、非均相金属型负载催化剂的原料加入到反应器中进行氧化还原反应，得到混合溶液，在制得的混合溶液中加氢气发生反应，制得产品2-氨基-1,3-丙二醇，反应压力为1.6mpa-10.0mpa，温度为110℃-270℃，压力范围为1.6mpa-9.5mpa。

优选的，反应器的非均相金属型负载催化剂为铜、锆、铁、钴、镍、锰、锌、铂、钌、铑、炭、铝中的一种或几种的共同结晶物复合催化剂，负载内的载体为γ-氧化铝、沸石、玻璃球、瓷环、mg基陶瓷、mg基二氧化硅或纯净二氧化硅中的一种或几种。

优选的，所使用的催化剂为铜锌铝锆或铜锌铝锰四元催化剂或铜锌铝三元催化剂或铜锌锆三元催化剂。

优选的，反应器内使用的负载催化剂为含铜、锌、铝及锆元素的氧化铜、氧化锌、氧化铝、二氧化锰、二氧化锆，氧化铜在催化剂总重量中占20-80％，氧化锌占5-45％，氧化铝占5-50％，二氧化锰、二氧化锆占0-30％。

优选的，负载催化剂的制备包括以下步骤：

s01,将铜、锌、铝、锰、锆的可溶性盐类如硝酸盐或盐酸盐或氧氯化锆按各自金属元素氧化物计的所占重量比用水溶解，制成混合溶液；

s02,将混合溶液用烧碱、氢氧化钾、碳酸钠或氨水、碳酸氢铵、尿素等中和到ph值为5.5-8.5左右，生成沉淀，经洗涤，干燥，高温焙烧、成型制得。

优选的，步骤s02中还原温度为110-270℃，反应催化剂制备的焙烧温度是在250℃至550℃，焙烧时间是2-12小时。

优选的，反应器为固定床反应器或流化床反应器，反应器内溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯及其混合物，助剂选自碱性化合物，优选碱金属、碱土金属或者稀土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐中的一种或多种。

优选的，步骤s2溶剂还包括酯类、酮类或醇类，所述酯类包括丙三醇、乙酸乙酯、丙酮、己二酸二甲酯、戊二酸二甲酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、异丙叉酮、氨基丁醇、2,2,4,4-二甲基-1,3-环丁二酮、1，4-环己烷二甲酸二甲酯、2-氨基丙醇、l-氨基丙醇、d-氨基丙醇、dl-氨基丙醇、2,2,6-三甲基-4-羟基-环己酮其中一种或几种的混合物。

优选的，溶剂的反应液中2,2,6-三甲基-4-羟基-环己酮的含量低于0.2-0.5％时，加入氨气、碳酸氢铵、尿素及上述助剂，再氨化加氢为2,2,6-三甲基-4-羟基-环己胺，氨气、碳酸氢铵、尿素的物质的量为2,2,6-三甲基-4-羟基-环己酮的1.1-30倍，与2,2,6-三甲基-4-羟基-环己酮的质量比为0.001-0.005％，氢酮摩尔比25-475。

优选的，温度范围优先选择温度为180-270℃，压力范围为1.6mpa-9.5mpa，压力范围为2.5-3.5mp。

本发明的有益效果是：

1、保证反应在较为温和的条件下进行，比之传统工艺技术，反应压力降低，温度降低，特别是大大提高了反应收率，收率能达到98.5％以上。

2、避免了使用昂贵的铑钌贵金属催化剂，转而使用非贵金属的较为便宜的普通金属催化剂，节约了成本。

3、催化剂可长期反复使用，催化剂使用寿命最长可达1.5-2年。

4、加氢反应得到的产品纯度达到99.5％以上。

5、为一种新型全自动、连续化的加氢还原生产工艺技术。

6、采用非均相金属铜锌基合金的三元至四元催化剂不仅提高了效率，降低了成本，更主要的大大降低了反应压力，增加了反应的安全性。

7、避免了使用硼氢化钠或金属钠催化剂而产生的污染，更加环保清洁化生产。

8、该非均相金属加氢催化反应更加适合大规模工业化生产，具有商业化前景。

附图说明

图1为本发明提出的一种非贵金属连续加氢还原制备丝氨醇的方法的反应式。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

制备时，事先进行第一步反应，即：用丙二酸二甲酯亚硝化、还原制备2-氨基-1,3-丙二酸二甲酯。

实施例1

加氢反应在60ml高压固定床上进行，在反应器(10mmx600mm)中部恒温部加入20g催化剂ii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到180℃和3.5mpa时，加入14.7g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到产品8.6g产物，hplc纯度为98.5％，收率为93％，

实施例2

连续化加氢反应在60ml高压固定床上进行，在反应器(10mmx600mm)中部恒温部加入20g催化剂ii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到230℃和3.5mpa时，加入29.4g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与210倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，后得到18g产物，hplc发现纯度为98.5％，收率为95％，

实施例3

连续化加氢反应在60ml高压固定床上进行，在反应器(10mmx600mm)中部恒温部加入20g催化剂iii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到210℃和3.5mpa时，加入44.1g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到26.33g产物，hplc发现纯度为98.6％，收率为94.9％，

实施例4

连续化加氢反应在120ml高压固定床上进行，在反应器(20mmx600mm)中部恒温部加入10g催化剂i，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到180℃和9.5mpa时，加入58.8g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到35.5g产物，hplc纯度为98.5％，收率为96％，

实施例5

连续化加氢反应在120ml高压固定床上进行，在反应器(20mmx600mm)中部恒温部加入10g催化剂i，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到180℃和9.5mpa时，加入73.5g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到46.9g产物，hplc发现纯度为92％，收率为94％，

实施例6

连续化加氢反应在120ml高压固定床上进行，在反应器(20mmx600mm)中部恒温部加入10g催化剂i，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到180℃和9.5mpa时，加入88.2g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到44.2g产物，hplc发现纯度为95％，收率为95％。

实施例7

连续化加氢反应在180ml高压固定床上进行，在反应器(30mmx600mm)中部恒温部加入5g催化剂ii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到270℃和8.5mpa时，加入102.9g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到60.8g产物，hplc发现纯度为98.5％，收率为94％。

实施例8

连续化加氢反应在180ml高压固定床上进行，在反应器(30mmx600mm)中部恒温部加入5g催化剂ii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到270℃和8.5mpa时，加入117.6g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，后得到71.3g产物，hplc发现纯度为97％，收率为95％。

实施例9

连续化加氢反应在180ml高压固定床上进行，在反应器(30mmx600mm)中部恒温部加入5g催化剂ii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到270℃和8.5mpa时，加入132.3g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到87.4g产物，hplc发现纯度为98％，收率为96％。

实施例10

连续化加氢反应在240ml高压固定床上进行，在反应器(40mmx600mm)中部恒温部加入50g催化剂iii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到230℃和2.5mpa时，加入147g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到87.77g产物，hplc发现纯度为98.5％，收率为95％。

实施例11

连续化加氢反应在240ml高压固定床上进行，在反应器(40mmx600mm)中部恒温部加入50g催化剂iii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到230℃和2.5mpampa时，加入161.7g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与200倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到101.7g产物，hplc发现纯度为93％，收率为94.5％。

实施例12

连续化加氢反应在300ml高压固定床上进行，在反应器(50mmx600mm)中部恒温部加入50催化剂iii，上下段用石英砂填充，用氢气置换装置后，对催化剂进行还原，待系统达到230℃和2.5mpa时，加入176.4g3-氨基-1,3-丙二酸二甲酯经泵升压，与210倍物质的量的氢气混合，进入加氢反应器，产物经换热器冷却，进高压分离器气液分离，分离出的高压氢气经循环压缩机送入反应器循环使用，含少量气体的高压液体进低压分离器进一步进行气液分离，分离出的气体一部分排出反应系统，一部分进在线色谱分析其组成；分离气体后的液体进分馏精制装置进行精制处理，获得的合格产品进产品罐，得到108.1g产物，hplc发现纯度为96％，收率为95％。

实施例13

把283克硝酸铜(cu(no3)2·3h2o)，36.5克硝酸锌(zn(no3)2·6h2o)，66.5克硝酸铝(al(no3)3·9h2o)和8克氧氯化锆(zrocl2·8h2o)溶解在500毫升蒸馏水中，在加热搅拌下，用碱溶液(氢氧化钠，碳酸钠或氨水)中和到ph＝6.5-7.5,同时生成沉淀，经过过滤、洗涤后，在120℃干燥16小时，550℃焙烧24小时，成型，催化剂-i在使用前，在350℃氢气流中还原24小时。

实施例14

把443.0克氯化铜(cucl2·2h2o)，377.8克硝酸锌(zn(no3)2·6h2o)，455克硝酸铝(al(no3)3·9h2o)和36克氧氯化锆(zrocl2·8h2o)溶解在5000毫升蒸馏水中，在加热搅拌下，用碱溶液(氢氧化钠，碳酸钠或氨水)中和到ph＝7.5,同时生成沉淀，经过过滤、洗涤后，在120℃干燥26小时，550℃焙烧48小时，成型，催化剂-ii在使用前，在350℃氢气流中还原24小时。

实施例15

把31.8克硝酸铜(cu(no3)2·3h2o)，29.6克硝酸锌(zn(no3)2·6h2o)，25.3克硝酸铝(al(no3)3·9h2o)和5克(zrocl2·8h2o)溶解在250毫升蒸馏水中，在加热搅拌下，用碱溶液(氢氧化钠，碳酸钠或氨水)中和到ph＝6.5,同时生成沉淀,经过过滤、洗涤后,在120℃干燥24小时，550℃焙烧72小时，成型，催化剂-iii在使用前，在350℃氢气流中还原24小时。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。