一种盐酸维拉佐酮的制备方法与流程

本发明涉及一种盐酸维拉佐酮的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术：

盐酸维拉佐酮(vilazodonehydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是在2011年被美国fda批准用于治疗成人重度抑郁症，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，其化学结构式如式i所示

1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法。专利cn1056610c(wo2000/035872、ep0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备盐酸维拉佐酮的方法，合成路线如下：

首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制，得盐酸维拉佐酮。该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，具有一定毒性，不适合应用于盐酸维拉佐酮的产业化大量制备。

2)专利cn1155568c和cn1181067c中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：

以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐精制，制备盐酸维拉佐酮的方法。专利cn1181067c中未给出具体收率，难以判断该方法的优劣。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种盐酸维拉佐酮的制备方法，本发明产率提高。

本发明提供的一种盐酸维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)在氨水或所述氨水和n-甲基吡咯烷酮的混合存在下，式ii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到式iii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；

(2)在碱存在下，式iii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式iv所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈进行亲核取代反应，得到式v所示维拉佐酮的粗品；

所述碱为碘化钠、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

(3)式v所示维拉佐酮粗品经精制，得到式v所示维拉佐酮精制品；

(4)式v所示维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到式i所示盐酸卡拉佐酮。

本发明中，制备得到的式i所示盐酸卡拉佐酮iv型结晶。

上述的方法步骤(1)中，步骤(1)中，当所述氨水存在时，所述氨水和式ii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～25:1；具体可为4.5:1、1～4.5:1、4.5～25:1或1～15:1；

当所述氨水和所述n-甲基吡咯烷酮存在时，所述氨水、所述n-甲基吡咯烷酮和式ii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～15：1～10:1；具体可为3:1.5:1、3～15：1.5～10:1或2～10：1～5:1。

上述的方法步骤(1)中，所述氨解反应的操作如下：加入所述氨水或所述氨水和所述n-甲基吡咯烷酮后升温至40～50℃，然后加入式ii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐升温至50～60℃，反应15.5～21.5小时；具体的在50～60℃反应初期有气泡产生0.5～1.5h，反应时可采取搅拌的方式进行。

本发明步骤(1)中，具体后处理为：加入原料2倍质量的甲醇，搅拌，加入固体。加热，回流1小时，停止加热，降至室温(15～20℃)，离心，水洗；然后将固体于50±2℃鼓风干燥10～12小时。

上述的方法步骤(2)中，所述碱、式iii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式iv所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的质量比可为1.5～10:0.5～5:1，具体可为11.44:5.22:5.25；

当所述碱为碘化钠、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱时，所述碘化钠、所述n,n-二异丙基乙胺和所述三乙胺的质量比可为1:0.5～5：0.5～5，具体可为3.51：3.57：4.36。

上述的方法步骤(2)中，所述亲核取代反应的条件如下：升温至95～100℃，保持95～100℃下反应8～10小时，然后降至室温；所述室温指的是20～25℃；

所述亲核取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为dmf、二甲基亚砜、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一种。

本发明步骤(2)中，具体后处理为：加入体积比为1:4.29的二氯甲烷和水，搅拌2小时，离心，然后用二氯甲烷洗涤滤饼，离心固体于50±2℃鼓风干燥12小时即得维拉佐酮粗品。

上述的方法步骤(3)中，所述精制的操作如下：1)将式v所示维拉佐酮粗品经重结晶，得到式v所示维拉佐酮的重结晶精制品；

2)将式v所示维拉佐酮的重结晶精制品进行如下a)-b)成盐解盐精制：

a)至少进行一次下述与苯甲酸成盐解盐反应：式v所示维拉佐酮的重结晶精制品与苯甲酸成盐反应，得到式v所示维拉佐酮的苯甲酸盐；然后式v所示维拉佐酮的苯甲酸盐中加入氢氧化钠溶液调节ph至9～10，然后加水解盐反应1.5～2h，得到类白色固体；

b)将所述类白色固体溶于有机溶剂，先加入浓盐酸反应0.5～1小时，然后加入丙酮或四氢呋喃反应2.5～3.5小时析出固体，再加入丙酮或四氢呋喃反应2～3小时，得到式v所示维拉佐酮精制品。

上述的方法步骤(3)-1)中，所述重结晶的操作如下：式v所示维拉佐酮粗品和dmso混合，升温至45～55℃，使式v所示维拉佐酮粗品完全溶解，再加入丙酮继续升温至60～65℃，加入活性炭脱色1～1.5小时，过滤、降温至室温，然后加入水，析出固体，即得式v所示维拉佐酮的重结晶精制品；

所述式v所示维拉佐酮粗品的质量与dmso、丙酮的体积比可为1kg：1.5～3l：5～15l；

所述式v所示维拉佐酮粗品的质量与所述水的体积比可为1kg：5～15l；

所述重结晶的次数可为1～3次，具体可为3次。

上述的方法步骤(3)-2)中，步骤a)进行的次数可为1～3次，具体可为2次；

所述成盐反应在有机溶剂中进行，上述有机溶剂为四氢呋喃；

式v所示维拉佐酮的质量与所述有机溶剂的体积比可为1kg：20～25l；

所述成盐反应条件为：加入所述苯甲酸室温搅拌10～30min，然后再加所述苯甲酸反应2～3h；

所述式v所示维拉佐酮的质量与所述苯甲酸的质量比可为10kg：1～5l，第一次加入的苯甲酸与第二次加入的苯甲酸的质量比可为10～15：1；

所述解盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为dmf、dmso和丙酮中的至少一种。具体实施例中可为式iv所示维拉佐酮的苯甲酸盐加入dmso中，升温至40～50℃，再加入丙酮，降至室温(20～25℃)，然后加入3.5n氢氧化钠溶液反应；

上述的方法步骤(3)-1)中，步骤b)中所述类白色固体的质量与所述有机溶剂的体积比可为5kg:1～1.5l；

所述有机溶剂可为dmso；

在温度可为20～25℃加入浓盐酸；

所述类白色固体的质量与第一次加入丙酮或四氢呋喃的体积、第二次加入丙酮或四氢呋喃的体积比可为1:5～7:2.5～3.5。

本发明步骤(3)中，后处理均采用本领域中常规操作，具体可为溶剂洗涤、离心、50±2℃鼓风干燥(具体可干燥5～24小时)。

上述的方法步骤(4)中，所述成盐反应步骤如下：式v所示维拉佐酮精制品溶于异丙醇中，然后加入氯化氢异丙醇溶液成盐反应；具体步骤为式v所示维拉佐酮精制品加入异丙醇后升温至80～85℃回流；然后过滤，在50～55℃条件下加入所述氯化氢异丙醇溶液，然后再升温至80～85℃回流、反应1.5～2.5小时；

式v所示维拉佐酮精制品的质量与所述异丙醇、所述氯化氢异丙醇溶液的体积比可为1kg:60～75l：0.5～1l；具体地，氯化氢异丙醇溶液浓度为3.5n。

本发明步骤(4)中，后处理均采用本领域中常规操作；具体操作可为：降温至50～60℃，离心，少量异丙醇淋洗；固体于80～90℃减压干燥20h，至恒重。

本发明具有以下优点：

1、在氨水和n-甲基吡咯烷酮共同存在下，使氨解反应更容易，并且使得到的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺产率更高、纯度更高；

2、在碱为碘化钠、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯存在条件下，更利于亲核取代反应的进行，得到维拉佐酮产率与理论值接近、且纯度更高；

3、多次重结晶和成盐解盐精制，使得到的维拉佐酮纯度更高。

4、本发明得到的盐酸卡拉佐酮为iv型晶产率更高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的红外光谱图。

图2为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的氢谱图。

图3为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的碳谱图。

图4为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的x射线衍射图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、

1、向100l双层玻璃反应釜中，加入30kg氨水和15kgn-甲基吡咯烷酮，搅拌，升温至40～50℃，加入10kg的式ii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐(物料体积约55l)，缓慢升温，反应初期会有大量气泡，容易冲料，持续约1h，搅拌反应20小时，17h开始hplc监控反应(取出样品，过滤送检)，原料基本反应完全后，降至室温(20℃)，离心，用20kg水洗涤至中性。

在50l双层玻璃反应釜中，加入20kg甲醇，搅拌，加入固体。加热，回流1小时，停止加热，降至室温(15～20℃)，离心，水洗。

固体于50±2℃鼓风干燥10～12小时，得到6.22kg的式iii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，收率约80％。

tlc监控反应：二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。

2、向100l搪瓷釜中，加入57.75kg二甲基亚砜，搅拌，加入6.22kg式iii所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，再加入5.22kg式iv所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，3.51kg无水碘化钠，3.57kgn,n-二异丙基乙胺和4.36kg三乙胺(物料体积约70l)，升温至95℃，保持95℃下反应10小时，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈基本反应完全，降至室温(25℃)。

将反应液转至500l搪瓷釜中，加入36.75kg二氯甲烷和157.5kg水，(物料体积约280l)，搅拌2小时，离心，5kg二氯甲烷洗涤滤饼，离心固体于50±2℃鼓风干燥12小时，得到9.25kg的式v所示维拉佐酮粗品，收率与理论值接近，纯度90～96％。

反应监控：tlc，二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。

3、精制

(1)重结晶：

第一次重结晶：向300l搪瓷反应釜中，加入9.25kg维拉佐酮粗品和23l的dmso，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入92.5l丙酮继续升温至60℃，加入462.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入92.5l水，有大量固体析出，离心，用15l水淋洗，50℃鼓风干燥15～20h，称重为8.5kg；

第二次重结晶：向50l的反应釜中，加入8.5kg维拉佐酮和21.1l的dmso，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入85l丙酮继续升温至60℃，加入422.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入85l水，有大量固体析出，离心，用15l水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.65kg；

第三次重结晶：向50l的反应釜中，加入7.65g维拉佐酮和19.15l的dmso，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入76.5l丙酮继续升温至60℃，加入382.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入76.5l水，有大量固体析出，离心，用15l水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.25kg；

(2)成盐解盐精制

向50l的反应釜中，加入7.25kg维拉佐酮和145l四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入2.2kg苯甲酸，搅拌15min，再加入200g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10l水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得7.75kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；

将7.75kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到36.45ldmso中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入36.45l丙酮，降至室温，用2n氢氧化钠溶液8.25l(以ph值为准)调节ph至9～10，搅拌下再加入31l水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得6.95kg类白色固体；

向50l的反应釜中，加入6.95kg维拉佐酮和121l四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入1.84kg苯甲酸，搅拌15min，再加入180g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10l水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得6.55kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；

将6.55kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到30.8ldmso中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入30.8l丙酮，降至室温，用2n氢氧化钠溶液7l(以ph值为准)调节ph至9～10，搅拌下再加入26l水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得5.35kg类白色固体；

在20l反应瓶中，加入32.1ldmso，搅拌，加入上步固体维拉佐酮游离碱5.35kg，搅拌至全溶，保持20～25℃间，加入浓盐酸约1.2l，有放热现象，继续搅拌0.5～1小时。然后加入32.1l丙酮，继续搅拌3小时，析出大量固体，再加入16l丙酮继续搅拌2～3小时，过滤，1l丙酮淋洗，收集固体，50±2℃鼓风干燥8～10小时，得到5.35kg维拉佐酮盐酸盐。

在20l四口瓶中，加入32.1l的dmso，搅拌，加入5.35kg维拉佐酮盐酸盐和1.4kg三乙胺，搅拌2小时，滤去反应体系中的不溶物。加入32.1l的二氯甲烷，继续搅拌1小时后，加入96.5l水，大量白色固体析出，加毕，20～30℃间继续搅拌2小时，离心，固体于50±2℃鼓风干燥20～24小时，得到4.4kg白色固体粉末维拉佐酮精制品(游离碱)。

上述精制总收率可为45～55％，具体可为47.6％。

4、向500l搪瓷反应釜中，依次加入4.4kg维拉佐酮精制品和308l异丙醇，搅拌，升温至80～85℃回流，有少量不溶物，热滤，滤液维持在50～55℃温度下快速加入3.41l的3.5n氯化氢异丙醇溶液(物料体积约320l)，加料在2min内完成，然后升至回流温度成盐2小时。

降温至50～60℃，离心，少量异丙醇淋洗。固体于80～90℃减压干燥20h，至恒重，收料，得到4.3kg类白色粉末状固体产品iv型盐酸维拉佐酮，收率在85～95％之间，具体约为90％。

图1、2、3、4分别为所得产品的红外光谱、氢谱、碳谱和x射线衍射的检测结果。

与标准品对比，所得产品确为盐酸维拉佐酮。

实施例2、

与本发明实施例1中的步骤相同，不同之处在于：将步骤1中加入30kg氨水和15kgn-甲基吡咯烷酮替换为加入45kg氨水，得到5.25kg的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，收率约66.5％。

tlc监控反应：二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。

实施例3、

1、向100l双层玻璃反应釜中，加入30kg氨水和15kgn-甲基吡咯烷酮，搅拌，升温至40～50℃，加入10kg的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐(物料体积约55l)，缓慢升温，反应初期会有大量气泡，容易冲料，持续约1h，搅拌反应20小时，17h开始hplc监控反应(取出样品，过滤送检)，原料基本反应完全后，降至室温(20℃)，离心，用20kg水洗涤至中性。

在50l双层玻璃反应釜中，加入20kg甲醇，搅拌，加入固体。加热，回流1小时，停止加热，降至室温(15～20℃)，离心，水洗。

固体于50±2℃鼓风干燥10～12小时，得到5.92kg的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，收率约75％。

tlc监控反应：二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。

2、向100l搪瓷釜中，加入57.75kg二甲基亚砜，搅拌，加入5.92kg5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，再加入5.22kg3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，11.44kg1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，升温至95℃，保持95℃下反应10小时，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈基本反应完全，降至室温(25℃)。

将反应液转至500l搪瓷釜中，加入36.75kg二氯甲烷和157.5kg水，(物料体积约280l)，搅拌2小时，离心，5kg二氯甲烷洗涤滤饼，离心固体于50±2℃鼓风干燥12小时，得到9.25kg的维拉佐酮粗品，收率与理论值接近，纯度90～96％。

反应监控：tlc，二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。

3、精制

(1)重结晶：

第一次重结晶：向300l搪瓷反应釜中，加入9.25kg维拉佐酮粗品和23l的dmso，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入92.5l丙酮继续升温至60℃，加入462.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入92.5l水，有大量固体析出，离心，用15l水淋洗，50℃鼓风干燥15～20h，称重为8.5kg；

第二次重结晶：向50l的反应釜中，加入8.5kg维拉佐酮和21.1l的dmso，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入85l丙酮继续升温至60℃，加入422.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入85l水，有大量固体析出，离心，用15l水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.65kg；

第三次重结晶：向50l的反应釜中，加入7.65g维拉佐酮和19.15l的dmso，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入76.5l丙酮继续升温至60℃，加入382.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入76.5l水，有大量固体析出，离心，用15l水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.25kg；

(2)成盐解盐精制

向50l的反应釜中，加入7.25kg维拉佐酮和145l四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入2.2kg苯甲酸，搅拌15min，再加入200g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10l水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得7.15kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；

将7.15kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到36.45ldmso中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入36.45l丙酮，降至室温，用2n氢氧化钠溶液8.25l(以ph值为准)调节ph至9～10，搅拌下再加入31l水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得6.65kg类白色固体；

向50l的反应釜中，加入6.65kg维拉佐酮和121l四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入1.84kg苯甲酸，搅拌15min，再加入180g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10l水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得6.55kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；

将6.55kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到30.8ldmso中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入30.8l丙酮，降至室温，用2n氢氧化钠溶液7l(以ph值为准)调节ph至9～10，搅拌下再加入26l水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得5.35kg类白色固体；

在20l反应瓶中，加入32.1ldmso，搅拌，加入上步固体维拉佐酮游离碱5.35kg，搅拌至全溶，保持20～25℃间，加入浓盐酸约1.2l，有放热现象，继续搅拌0.5～1小时。然后加入32.1l丙酮，继续搅拌3小时，析出大量固体，再加入16l丙酮继续搅拌2～3小时，过滤，1l丙酮淋洗，收集固体，50±2℃鼓风干燥8～10小时，得到5.25kg维拉佐酮盐酸盐。

在20l四口瓶中，加入32.1l的dmso，搅拌，加入5.25kg维拉佐酮盐酸盐和1.4kg三乙胺，搅拌2小时，滤去反应体系中的不溶物。加入32.1l的二氯甲烷，继续搅拌1小时后，加入96.5l水，大量白色固体析出，加毕，20～30℃间继续搅拌2小时，离心，固体于50±2℃鼓风干燥20～24小时，得到4.62kg白色固体粉末维拉佐酮精制品(游离碱)。

上述精制总收率可为45～55％，具体可为50％。

4、向500l搪瓷反应釜中，依次加入4.62kg维拉佐酮精制品和308l异丙醇，搅拌，升温至80～85℃回流，有少量不溶物，热滤，滤液维持在50～55℃温度下快速加入3.41l的3.5n氯化氢异丙醇溶液(物料体积约320l)，加料在2min内完成，然后升至回流温度成盐2小时。

降温至50～60℃，离心，少量异丙醇淋洗。固体于80～90℃减压干燥20h，至恒重，收料，得到4.6kg类白色粉末状固体产品iv型盐酸维拉佐酮，收率在85～95％之间，具体约为92％。

对比例1、

与本发明实施例1中的步骤相同，不同之处在于：将步骤2中3.51kg无水碘化钠，3.57kgn,n-二异丙基乙胺和4.36kg三乙胺替换为加入11.44kgn,n-二异丙基乙胺，得到7.40kg的维拉佐酮粗品，收率80％，纯度90～96％。

对比例2、

与本发明实施例1中的步骤相同，不同之处在于：

将步骤2中3.51kg无水碘化钠，3.57kgn,n-二异丙基乙胺和4.36kg三乙胺替换为加入11.44kg三乙胺，得到7.59kg的维拉佐酮粗品，收率82％，纯度90～96％。