本发明涉及一种赖诺普利二聚物的制备方法、其中间体及制备方法。
背景技术：
赖诺普利(lisinopril)为口服ace抑制剂，可单用或与其他药物合用治疗各种程度的高血压病和肾性高血压，也可单用或与利尿药和洋地黄合用治疗充血性心衰。
研究发现，赖诺普利的hplc杂质谱中，保留时间35min左右有一杂质峰，和原有报道的杂质均不吻合，随着样品加热时间延长，该杂质会增加。
液质联用研究显示，该化合物分子量为695，根据分子量推测为两分子赖诺普利受热缩合同时脱去一分子脯氨酸，得到如下结构：
在2018.6.25公开的最新欧洲药典论坛中，此化合物命名为赖诺普利杂质j。目前，由于该赖诺普利杂质j化合物的制备未见专利及文献报道，也没有标准品提供，对于该杂质的药理毒理无法进行进一步的研究，对于赖诺普利产品中该杂质的含量及检测方法也缺少更精确合理的标准。因此，本领域急需大量提供该杂质的标准品，以便进一步研究，不断提高赖诺普利的质量研究水平。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的赖诺普利杂质j缺少高效的制备方法，不能大量提供的技术缺陷，而提供了一种赖诺普利二聚物的制备方法、其中间体及制备方法。通过本发明提供的中间体及制备方法，可大量制备得到赖诺普利杂质j，从而可建立赖诺普利质量控制的分析方法，提高临床应用的安全性和有效性。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式i所示的赖诺普利二聚物的制备方法，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在碱性试剂1存在下，将如式ii所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到如式i所示的赖诺普利二聚物即可；所述的碱性试剂1为碱金属氢氧化物；
本发明中，所述的有机溶剂1可为与水互溶的有机溶剂，较佳地为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)、环醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)和酮类溶剂(例如丙酮和/或丁酮)中的一种或多种，更佳地为醇类溶剂。
所述的水与所述的有机溶剂1的体积比较佳地为2:1～5:1(例如2.4:1)。
所述的如式ii所示的化合物与所述的有机溶剂1的质量体积比较佳地为0.05g/ml～0.50g/ml(例如0.25g/ml～0.45g/ml)。
所述的碱性试剂1较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
所述的碱性试剂1较佳地与所述的水形成水溶液；所述的水溶液中，所述碱性试剂1的摩尔体积浓度较佳地为0.5mol/l～2.0mol/l(例如1mol/l)。
所述的碱性试剂1与所述的如式ii所示的化合物的摩尔比较佳地为2:1～10:1(例如8:1～9.5:1)。
所述的脱保护基反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，本发明中较佳地为50℃～100℃(例如70℃～80℃)。
所述脱保护基反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式ii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。
所述的制备方法，还可包括如下后处理步骤：所述的脱保护基反应结束后，调ph至3-4，浓缩，萃取，得所述的如式i所示的赖诺普利二聚物。所述的调ph，浓缩，萃取均可参照本领域常规操作，例如所述的调ph可采用本领域常规的酸，较佳地采用hcl溶液(例如6mol/lhcl)；所述萃取的溶剂1较佳地为醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)。
所述的制备方法，还可包括如下步骤，在水和有机溶剂2中，在碱性试剂2存在下，将如式iii所示的化合物与如式iv所示的化合物进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式ii所示的化合物即可；
所述的缩合反应中，所述的有机溶剂2可为与水互溶的有机溶剂，较佳地为环醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)和/或酮类溶剂(例如丙酮和/或丁酮)。
所述的缩合反应中，所述的水与所述的有机溶剂2的体积比较佳地为1:3～3:1(又例如2:3～12:13)。
所述的缩合反应中，所述的如式iii所示的化合物与所述的有机溶剂2的质量体积比较佳地为0.05g/ml～0.50g/ml(例如0.06g/ml～0.08g/ml)。
所述的缩合反应中，所述的碱性试剂2较佳地为碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的一种或多种)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙中的一种或多种)和有机碱(例如三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种)中的一种或多种；更佳地为碱金属或碱土金属的碳酸盐和/或有机碱。
所述的缩合反应中，所述的碱性试剂2与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～5:1(例如1:1～1.05:1)。
所述的缩合反应中，如式iii所示的化合物与如式iv所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～1:1.2(例如1:1)。
所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，本发明中较佳地为0℃～100℃(例如10℃～30℃)。
所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式iii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。
所述的制备方法，还可包括如下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，浓缩除去有机溶剂2，调ph至酸性6，萃取，浓缩，得所述的如式ii所示的化合物。所述的浓缩，调ph及萃取均可参照本领域常规操作，例如所述的调ph可采用本领域常规的酸，较佳地采用hcl溶液(例如1mol/lhcl)；所述萃取的溶剂2较佳地为与水不互溶的有机溶剂，例如卤代烷类溶剂(例如二氯甲烷)。
所述的缩合反应结束后，较佳地还可不经后处理直接进行所述的脱保护基反应。
本发明提供了一种如式ii所示的化合物：
本发明还提供了一种如式ii所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在水和有机溶剂2中，在碱性试剂2存在下，将如式iii所示的化合物与如式iv所示的化合物进行如下所示的缩合反应，得到如式ii所示的化合物即可；
所述的缩合反应中，所述的有机溶剂2可为与水互溶的有机溶剂，较佳地为环醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)和/或酮类溶剂(例如丙酮和/或丁酮)。
所述的缩合反应中，所述的水与所述的有机溶剂2的体积比较佳地为1:3～3:1(又例如2:3、12:13)。
所述的缩合反应中，所述的如式iii所示的化合物与所述的有机溶剂2的质量体积比较佳地为0.05g/ml～0.50g/ml(例如0.06g/ml～0.08g/ml)。
所述的缩合反应中，所述的碱性试剂2较佳地为碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的一种或多种)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙中的一种或多种)和有机碱(例如三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种)中的一种或多种更佳地为碱金属或碱土金属的碳酸盐和/或有机碱。
所述的缩合反应中，所述的碱性试剂2与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～5:1(例如1:1～1.05:1)。
所述的缩合反应中，如式iii所示的化合物与如式iv所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～1:1.2(例如1:1)。
所述缩合反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，本发明中较佳地为0℃～100℃(例如10℃～30℃)。
所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式iii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。
所述的制备方法，还可包括如下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，浓缩除去有机溶剂2，调ph至酸性6，萃取，浓缩，得所述的如式ii所示的化合物。所述的浓缩，调ph及萃取均可参照本领域常规操作，例如所述的调ph可采用本领域常规的酸，较佳地采用hcl(例如1mol/lhcl)；所述萃取的溶剂较佳地为与水不互溶的有机溶剂，例如卤代烷类溶剂(例如二氯甲烷)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：通过本发明提供的中间体及制备方法，可大量制备得到高纯度的赖诺普利杂质j，从而可建立赖诺普利质量控制的分析方法，提高赖诺普利临床应用的安全性和有效性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10℃～30℃；过夜是指8小时～15小时，例如12小时。
下述实施例中hplc纯度采用如下方法测定：
仪器：aglient1260.
色谱柱：waterssymmetryc184.6*250mm，5μm.
柱温：50℃.
流动相：
流动相a：3.12g/l磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节ph至3.8)：乙腈＝97:3.
流动相b：3.12g/l磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节ph至3.5)：乙腈＝79.5:20.5.
流速：1.6ml/min.
检测波长：210nm.
进样量：50μl。
(赖诺普利二聚物的制备)
实施例1
将赖诺普利5g悬浮于水(50ml)与thf(50ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的thf(25ml)溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除thf，用1mol/l盐酸调ph至6，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物8.6g，收率89.1％。ms分析其分子量819。1hnmr(400mhz,cd3od)δ:1.22-1.62(m,16h)，1.94-2.17(m,6h)，2.31-2.38(m,5h)，2.68-2.85(m,4h)，3.30-3.51(m,4h)，3.66-3.74(m,2h)，3.91-4.13(m,2h)，4.25-4.34(m,3h)，4.50-4.60(m,1h)，7.14-7.33(m,10h)，7.53-7.55(m,1h)，7.83-8.05(m,1h)。
实施例2
将赖诺普利5g悬浮于水(50ml)与thf(50ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的thf(25ml)溶液和三乙胺1.2g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除thf，用1mol/l盐酸调ph至6，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物6.4g，收率66.3％。
实施例3
将赖诺普利5g悬浮于水(60ml)与thf(40ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的thf(25ml)溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除thf，用1mol/l盐酸调ph至6，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物8.2g，收率85.0％。
实施例4
将赖诺普利5g悬浮于水(60ml)与thf(40ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的thf(25ml)溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除thf，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物1.1g(收率11.4％)，水相再用1mol/l盐酸调ph至6，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物4.8g(收率49.7％)，总收率61.1％。
实施例5
将赖诺普利5g悬浮于水(60ml)与丙酮(40ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的丙酮(25ml)溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除丙酮，用1mol/l盐酸调ph至6，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物6.2g，收率64.2.％。
实施例6
将赖诺普利5g悬浮于水(60ml)与丙酮(40ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的丙酮(25ml)溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除丙酮，用1mol/l盐酸调ph至3-4，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物5.1g，收率52.8％。
实施例7
将赖诺普利5g悬浮于水(60ml)与丙酮(40ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的丙酮(25ml)溶液和nahco3固体2.0g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除丙酮，用1mol/l盐酸调ph至6，加二氯甲烷提取，无水mgso4干燥，减压蒸干二氯甲烷得类白色固体赖诺普利二聚物1.9g，收率19.7％。
对比例1
将赖诺普利5g悬浮于丙酮(100ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的丙酮(25ml)组成的溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌过夜。tlc显示未发生反应。
对比例2
将赖诺普利5g悬浮于丙酮(100ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的丙酮(25ml)组成的溶液和三乙胺1.2g，室温搅拌过夜。tlc显示未发生反应。
对比例3
将赖诺普利5g悬浮于二氯甲烷(100ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的丙酮(25ml)组成的溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌过夜。tlc显示未发生反应。
对比例4
将赖诺普利5g悬浮于水(125ml)混合溶剂中，加入赖诺酸酐5.2g和三乙胺1.2g，室温搅拌过夜。tlc显示未发生反应。
对比例5
将赖诺普利5g悬浮于水(50ml)与thf(50ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的thf(25ml)溶液和naoh固体1.2g，室温搅拌反应过夜。tlc显示原料消失，按实施例1方法后处理无法得到固体，tlc显示为杂质。
(赖诺普利杂质j的制备)
实施例8
将赖诺普利二聚物8.6g溶于1mol/lnaoh85ml和甲醇35ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示反应完全；减压蒸出甲醇，水溶液用6mol/l盐酸调ph至3-4，减压蒸除水，得黄色固体。将黄色固体溶于乙醇90ml，滤去不溶物，减压蒸干乙醇得产品5.3g，收率72.6％。
hplc纯度98.7％。正离子法高分辨质谱(hr-ms)测得696.3973[m+h]+与分子式c37h53n5o8相符。1hnmr(400mhz,cd3od)δ:1.56-1.76(m,8h)，1.91-2.01(m,6h)，2.15-2.30(m,5h)，2.65-2.82(m,2h)，2.91-2.98(m,2h)，3.18-3.25(m,2h)，3.31-3.31(m,2h)，3.35(s,1h)，3.47-3.65(m,4h)，3.91-4.01(m,1h)，4.24-4.27(t,1h,j＝6)，4.49-4.54(m,1h)，7.17-7.27(m,10h)。13cnmr(400mhz,cd3od)δ21.21，21.95，24.42，26.55，28.17，28.64，29.58，30.07，30.97，31.17，32.55，32.78，38.70，38.94，58.56，59.41，60.40，60.65，61.34，61.49，125.92，126.07，127.96(2c)，128.12(2c)，128.18(2c)，128.29(2c)，140.19，140.60，166.52，168.13，171.60，171.77，173.66。
实施例9
将赖诺普利二聚物8.6g溶于1mol/lnaoh85ml和甲醇35ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示反应完全；减压蒸出甲醇，水溶液用6mol/l盐酸调ph至6，减压蒸除水，得黄色固体。将黄色固体溶于乙醇90ml，滤去不溶物(回收，按实施例8的方法后处理，多为杂质，无法获得产品)，减压蒸干乙醇得产品2.1g，收率28.8％。hplc纯度>97％。
实施例10
将赖诺普利二聚物8.6g溶于1mol/lnaoh85ml和甲醇35ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示反应完全；减压蒸出甲醇，水溶液用6mol/l盐酸调ph至2，减压蒸除水，得黄色固体。将黄色固体溶于乙醇90ml，滤去不溶物(回收，按实施例8的方法后处理，多为杂质，无法获得产品)，减压蒸干乙醇得产品1.8g，收率24.7％。hplc纯度>97％。
实施例11
将赖诺普利二聚物8.6g溶于1mol/lkoh100ml和乙醇40ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示反应完全；减压蒸出乙醇，水溶液用6mol/l盐酸调ph至3-4，减压蒸除水，得黄色固体。将黄色固体溶于乙醇90ml，滤去不溶物，减压蒸干乙醇得产品5.1g，收率70.0％。hplc纯度>97％。
实施例12
将赖诺普利5g悬浮于水(50ml)与thf(50ml)混合溶剂中，加入含赖诺酸酐5.2g的thf(25ml)溶液和na2co3固体1.2g，室温搅拌反应过夜。减压蒸除thf，加1mol/lnaoh100ml和甲醇40ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示反应完全；减压蒸出甲醇，水溶液用6mol/l盐酸调ph至3-4，减压蒸除水，得黄色固体。将黄色固体溶于乙醇90ml，滤去不溶物，减压蒸干乙醇得产品3.1g，收率39.9％(以赖诺普利计)。hplc纯度>97％。
对比例6
将赖诺普利二聚物8.6g加至1mol/lnaoh100ml中，回流反应2小时，tlc显示含有较多赖诺普利二聚物及杂质；水溶液用6mol/l盐酸调ph至3-4，滤去不溶物，减压蒸除水，得黄色固体。将黄色固体溶于乙醇90ml，滤去不溶物，减压蒸干乙醇得黄色粘状物，tlc显示为未反应的赖诺普利二聚物及杂质。
对比例7
将赖诺普利二聚物8.6g溶于1mol/lnaoh85ml和丙酮35ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示含有较多赖诺普利二聚物及杂质；水溶液用6mol/l盐酸调ph至3-4，滤去不溶物，减压蒸除水，得黄色固体。将黄色固体溶于乙醇90ml，滤去不溶物，减压蒸干乙醇得黄色粘状物，tlc显示为未反应的赖诺普利二聚物及杂质。
对比例8
将赖诺普利二聚物8.6g溶于1mol/lna2co385ml和甲醇35ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示体系中为未反应的赖诺普利二聚物。
对比例9
将赖诺普利二聚物8.6g溶于水100ml、三乙胺10ml和甲醇35ml的混合溶剂，回流反应2小时，tlc显示为未反应的赖诺普利二聚物。