本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种赖诺普利的制备方法。
背景技术：
赖诺普利(lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂(acei)，其化学名为n-[n-[(s)-1-羧基-3-苯丙基]-l-赖氨酰]-l-脯氨酸物，其结构式如下：
cn95111698报道的赖诺普利合成工艺是使用dcc及丁二酰亚胺(nhs)为活化剂，使赖诺普利氢化物的羧基形成活化酯，接着再与四甲基氢氧化铵l-脯氨酸复合盐缩合，得到的缩合物再加入naoh溶液脱三氟乙酰基及乙酯基保护基即可得到赖诺普利粗品，其条件反应温和，操作简单，并且产物及中间体手性中心不易发生偏转，产生杂质少且相对去除，工艺路线表示如下：
本申请人在前期的研究中(cn108948136a)发现，赖诺普利dcc合成法工艺中正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，在部分异常批次成品中其含量甚至可达0.20％左右，并且在粗品及成品结晶工序杂质去除效果很差，导致该杂质在最终得到的赖诺普利成品中其含量将超过0.10％杂质限度。经过研究，确定了该杂质为n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利，结构式如下：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备高纯度赖诺普利的方法，特别是制备得到的赖诺普利中n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利杂质含量等于或低于0.02％。
本发明提供的制备高纯度赖诺普利的方法包括如下步骤：
(1)l-脯氨酸与铵基碱盐作用生成l-脯氨酸复合铵盐；
所述铵基碱盐通式为：
其中，r1、r2、r3、r4任选为氢原子、c1-c6饱和或不饱和直链或支链烷基、苯甲基或带取代基的苯甲基基团；
b选自氢氧根离子和弱酸根离子；弱酸根离子进一步优选为碳酸根离子、碳酸氢根离子、磷酸根离子、磷酸氢根离子、磷酸二氢根离子、亚硫酸根离子、亚硫酸氢根离子、硼酸根离子；
(2)赖诺普利氢化物(ii)在二环己基碳二亚胺(简称dcc)、n-羟基琥珀酰亚胺(简称nhs)的存在下，与步骤(1)制备的l-脯氨酸复合铵盐在第一溶剂下进行缩合反应生成赖诺普利缩合物(iii)；
(3)把步骤(2)得到的反应混合物中的第一溶剂蒸干，再加入酸溶液调节ph值至3.0～6.0，优选调节ph值至4.0～5.0；
(4)在步骤(3)的反应液中加入第二溶剂提取，分出第二溶剂层物料，接着加入碱溶液把反应体系ph值调节至11.0～14.0，优选ph值调节至12.0～13.0；保温反应，反应结束后分出水层；
(5)将步骤(4)得到的水层再用酸调节ph至7.5～9.0，用纳滤方法或离子交换树脂吸附和洗脱得到赖诺普利洗脱溶液；
(6)把步骤(5)的赖诺普利洗脱溶液用酸调节ph值至5.5～7.0，优选ph值调节至6.0～6.5；减压蒸馏除去部分水，加入结晶溶剂搅拌析晶，冷却、过滤得到赖诺普利。
合成路线如下所示：
作为优选的方案：
所述步骤(1)中的铵基碱盐优选四甲基氢氧化铵、四甲基碳酸铵、四甲基磷酸铵。
所述步骤(1)中的l-脯氨酸与铵基碱盐的摩尔比为1:1～2，优选1:1～1.2，更优选1:1～1.02。
所述步骤(2)中赖诺普利氢化物(ii)：二环己基碳二亚胺：n-羟基琥珀酰亚胺：l-脯氨酸复合铵盐的摩尔比为：1:1～1.2:1～2:1～1.5，反应温度为20～35℃。
步骤(2)所述的第一溶剂选自下列一种或任意几种的组合：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢吡喃，优选四氢呋喃。
所述步骤(3)所述酸为硫酸或盐酸；
所述步骤(4)第二溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述步骤(4)中碱溶液选自氢氧化钾、氢氧化钠等强碱性水溶液调节得到，反应温度为10～60℃，优选为40-45℃。
步骤(5)所述纳滤膜的孔径为0.5～5nm，优选为1～2nm；
步骤(5)所述离子交换树脂为阴离子或阳离子交换树脂，优选为阴离子交换树脂，更优选为201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂、201×4型强碱性季铵i型苯乙烯阴离子交换树脂、213强碱性丙烯酸系凝胶型阴离子交换树脂、330型弱碱性阴离子交换树脂、d201大孔强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂、d202大孔ii强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、d301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、d311大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂、d318大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂；
步骤(6)所述的酸优选为稀盐酸水溶液或稀硫酸水溶液。
步骤(6)中所用结晶溶剂为水或水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、thf或甲基叔丁基醚；进一步优选为95％乙醇溶液。
本发明通过控制ph值在特定范围内(即ph值为5.5～7.0)使赖诺普利结晶析出同时使杂质n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利溶解于结晶母液中，从而使二者得到有效分离，并制备得到高纯度的赖诺普利。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下列举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的下述各实施例及对比例中，用hplc(高效液相色谱)方法对赖诺普利二水物中的n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利进行检测，首先，对本发明下述实施例及对比例所采用的hplc(高效液相色谱)方法检测方法进行说明。
hplc检测方法：
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：waterssymmetryc8,250mm*4.6mm,5μm
缓冲液：4g/l磷酸二氢钾水溶液，用磷酸调节ph至4.1
流动相a：缓冲液：乙腈＝193:7(v/v)
流动相b：缓冲液：乙腈＝80:20(v/v)
流速：1.8ml/min
柱温：45℃
进样量：20μl
检测波长：210/220/254/280nm(dad光谱190-400nm全扫描)
梯度表：
运行时间：70min
稀释液：同流动相b
供试品溶液：称取40mg赖诺普利二水物供试品，精密称定于200ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，混匀，转移至液相进样小瓶中，hplc方法检测赖诺普利二水物供试品溶液。
参照实施例1：
向反应瓶中加入5.2gl-脯氨酸及16.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干后再加入100ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入16g赖诺普利氢化物，接着加入100ml四氢呋喃，接着加入4.8gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入8.5gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至25～35℃，搅拌反应7小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液升温至25～40℃减压蒸馏至干，冷却至室温后，用6mol/l盐酸溶液调节溶液ph值至4～5，用180ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入100ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液用装有40g201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂吸附，接着用200ml水洗涤树脂，洗涤完毕后，用300ml0.20mol/l的稀氨水进行洗涤，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.22％；50～60℃减压浓缩体积至22ml，加入170ml95％乙醇，析晶得赖诺普利13.2g，收率：88％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.28％)。
参照实施例2：
向反应瓶中加入5.2gl-脯氨酸及16.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干，接着加入100ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入16g赖诺普利氢化物，接着加入100ml四氢呋喃，接着加入4.8gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入8.5gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至25～35℃，搅拌反应7小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液用50ml水稀释，再升温至25～40℃减压蒸馏出四氢呋喃，冷却至室温后，用6mol/l盐酸溶液调节溶液ph值至3～4，用180ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入100ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～12.5，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液转移至1.2l的纳滤循环瓶，接着用1000ml纯化水，开启循环泵，循环泵压力保持在0.08～0.10mpa，接着开启加压泵，加压泵压力保持在0.10～0.12mpa，待设备稳定后，缓慢调节加压泵的压力至1.5～2.0mpa，通过1.2nm的纳滤膜待把无机盐完全透析至接收罐后，用350ml纯化水把循环瓶中赖诺普利粗品洗涤至结晶瓶，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.29％；接着于50～60℃减压浓缩体积至25ml，加入170ml95％乙醇结晶得赖诺普利13.1g，收率：87％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.33％)。
实施例1：
向反应瓶中加入5.2gl-脯氨酸及16.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干后再加入100ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入16g赖诺普利氢化物，接着加入100ml四氢呋喃，接着加入4.8gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入8.5gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至25～35℃，搅拌反应7小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液升温至25～40℃减压蒸馏至干，冷却至室温后，用6mol/l盐酸溶液调节溶液ph值至4～5，用180ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入100ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液用装有40g201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂吸附，接着用200ml水洗涤树脂，洗涤完毕后，用300ml0.20mol/l的稀氨水进行洗涤，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.24％；接着再用1.5mol/l稀硫酸溶液调节赖诺普利洗涤液的ph至6.4～6.5，50～60℃减压浓缩体积至22ml，加入170ml95％乙醇，得赖诺普利13.4g，收率：88％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.01％)。
实施例2：
向反应瓶中加入26gl-脯氨酸及82.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干后再加入500ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入80g赖诺普利氢化物，接着加入500ml四氢呋喃，接着加入25gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入43gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至20～30℃，搅拌反应9小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液升温至25～40℃减压蒸馏至干，冷却至室温后，用6mol/l硫酸溶液调节溶液ph值至4～5，用900ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入500ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液用装有260g201×4型强碱性季铵i型苯乙烯阴离子交换树脂吸附，接着用1000ml水洗涤树脂，洗涤完毕后，用1200ml0.15mol/l的稀氨水进行洗涤，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.19％；接着再用2.0mol/l稀盐酸溶液调节赖诺普利洗涤液的ph至6.2～6.3，50～60℃减压浓缩体积至120ml，加入850ml95％乙醇结晶，得赖诺普利66.8g，收率：89％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.01％)。
实施例3：
向反应瓶中加入26gl-脯氨酸及82.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干，接着加入600ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入80g赖诺普利氢化物，接着加入500ml四氢呋喃，接着加入25gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入43gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至25～35℃，搅拌反应8小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液升温至25～40℃减压蒸馏出四氢呋喃，冷却至室温后，用6mol/l硫酸溶液调节溶液ph值至4～5，用900ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入500ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～13，升温至42～48℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至8.0～9.0。将上述调节ph值后的溶液用装有260gd202大孔ii强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂吸附，接着用1000ml水洗涤树脂，洗涤完毕后，用1500ml0.10mol/l的稀氨水进行洗涤，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.36％；接着再用2.0mol/l稀盐酸溶液调节赖诺普利洗涤液的ph至6.4～6.5，50～60℃减压浓缩体积至120ml，加入900ml95％乙醇重结晶得赖诺普利67.5g，收率：90％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.02％)。
实施例4：
向反应瓶中加入5.2gl-脯氨酸及16.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干，加入100ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入16g赖诺普利氢化物，接着加入100ml四氢呋喃，接着加入4.8gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入8.5gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至25～35℃，搅拌反应7小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液升温至25～40℃减压蒸馏至干，冷却至室温后，用6mol/l盐酸溶液调节溶液ph值至4～5，用180ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入100ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液用装有40gd311大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂，接着用200ml水洗涤树脂，洗涤完毕后，用300ml0.20mol/l的稀氨水进行洗涤，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.34％；接着再用5.0mol/l稀硫酸溶液调节赖诺普利洗涤液的ph至6.2～6.3，50～60℃减压浓缩体积至22ml，加入170ml95％乙醇重结晶得赖诺普利13.5g，收率：90％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.01％)。
实施例5：
向反应瓶中加入5.2gl-脯氨酸及16.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干，接着加入100ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入16g赖诺普利氢化物，接着加入100ml四氢呋喃，接着加入4.8gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入8.5gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至25～35℃，搅拌反应7小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液用50ml水稀释，再升温至25～40℃减压蒸馏出四氢呋喃，冷却至室温后，用6mol/l盐酸溶液调节溶液ph值至3～4，用180ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入100ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～12.5，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液转移至1.2l的纳滤循环瓶，接着用1000ml纯化水，开启循环泵，循环泵压力保持在0.08～0.10mpa，接着开启加压泵，加压泵压力保持在0.10～0.12mpa，待设备稳定后，缓慢调节加压泵的压力至1.5～2.0mpa，通过1.2nm的纳滤膜待把无机盐完全透析至接收罐后，用350ml纯化水把循环瓶中赖诺普利粗品洗涤至结晶瓶，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.33％；接着再用3.0mol/l稀盐酸溶液调节赖诺普利洗涤液的ph至6.4～6.5，50～60℃减压浓缩体积至25ml，加入170ml95％乙醇重结晶得赖诺普利13.5g，收率：90％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.02％)。
实施例6：
向反应瓶中加入26gl-脯氨酸及82.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干，接着加入600ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入80g赖诺普利氢化物，接着加入500ml四氢呋喃，接着加入25gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入43gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至20～30℃，搅拌反应9小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液升温至25～40℃减压蒸馏出四氢呋喃，冷却至室温后，用6mol/l硫酸溶液调节溶液ph值至4～5，用900ml二氯甲烷提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入500ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液将上述调节ph值后的溶液转移至5l的纳滤循环瓶，接着用4000ml纯化水，开启循环泵，循环泵压力保持在0.10～0.12mpa，接着开启加压泵，加压泵压力保持在0.12～0.15mpa，待设备稳定后，缓慢调节加压泵的压力至2.5～3.0mpa，通过1.0nm的纳滤膜待把无机盐完全透析至接收罐后，用900ml纯化水把循环瓶中赖诺普利粗品洗涤至结晶瓶，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.24％；接着于50～60℃减压浓缩体积至120ml，加入850ml95％乙醇重结晶得赖诺普利67.5g，收率：90％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.01％)。
实施例7：
向反应瓶中加入26gl-脯氨酸及82.5ml25％四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干，接着加入600ml四氢呋喃，搅拌10分钟后作为l-脯氨酸铵盐溶液备用；向反应瓶中加入80g赖诺普利氢化物，接着加入500ml四氢呋喃，接着加入25gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌至固体完全溶解；冷却至0～5℃，搅拌状态下缓慢加入43gdcc(二环己基碳二亚胺)，接着在0～5℃温度下缓慢滴加上述的l-脯氨酸铵盐溶液，接着缓慢升温至20～30℃，搅拌反应9小时，再冷却至0～5℃，过滤，滤液升温至25～40℃减压蒸馏至干，冷却至室温后，用6mol/l硫酸溶液调节溶液ph值至4～5，用900ml提取，25～40℃减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束后，加入500ml水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/lnaoh水溶液至溶液ph值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，接着用12mol/l盐酸溶液调节ph值至7.5～8.5。将上述调节ph值后的溶液将上述调节ph值后的溶液转移至5l的纳滤循环瓶，接着用4000ml纯化水，开启循环泵，循环泵压力保持在0.10～0.12mpa，接着开启加压泵，加压泵压力保持在0.12～0.15mpa，待设备稳定后，缓慢调节加压泵的压力至1.8～2.4mpa，通过1.5nm的纳滤膜待把无机盐完全透析至接收罐后，用800ml纯化水把循环瓶中赖诺普利粗品洗涤至结晶瓶，用hplc方法监控赖诺普利洗脱液中该目标杂质的含量进行监控，结果为0.25％；接着再用4.0mol/l稀硫酸溶液调节赖诺普利洗涤液的ph至6.4～6.5，50～60℃减压浓缩体积至120ml，加入850ml95％乙醇重结晶得赖诺普利66.8g，收率：89％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.01％)。
实施例8：
将对比实施例1制备得到的赖诺普利加到45ml纯化水中，加热至65-70℃搅拌溶解，缓慢冷却至20～25℃保温3～5小时，过滤，滤饼用5ml纯化水洗涤，干燥，得到精制的赖诺普利二水物成品13.4g，总收率82％，纯度99.48％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.15％)。
实施例9：
将实施例1中得到的赖诺普利加到45ml纯化水中，加热至65-70℃搅拌溶解，缓慢冷却至20～25℃保温3～5小时，过滤，滤饼用5ml纯化水洗涤，干燥，得到精制的赖诺普利二水物成品13.9g，总收率85％，纯度99.91％(hplc未检出杂质n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i))。
实施例10：
将实施例5中得到的赖诺普利粗品加到45ml纯化水中，加热至65-70℃搅拌溶解，缓慢冷却至20～25℃保温3～5小时，过滤，滤饼用5ml纯化水洗涤，干燥，得到精制的赖诺普利二水物成品14.0g，总收率86％，纯度99.90％(hplc检测n6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(i)杂质含量为0.01％)。
上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明，本发明不限于上述实施例，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。