专利名称：赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物脂质体固体制剂，具体涉及赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制备方法，属于医药制剂领域。
背景技术：
在过去的10年中，大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)治疗心血管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写入国内外指南之中。然而，单一的使用血管紧张素转换酶抑制剂不能充分的控制轻中度的原发性高血压。赖诺普利胶囊与其他降压药有协同降压作用，赖诺普利和氢氯噻嗪的联合治疗，可以解决目前单一药物所不能解决的问题，较好的治疗轻中度高血压症。近年来，众多试验和临床研究证实，赖诺普利具血管紧张素转换酶抑制剂作用，可有效降低血压，明显降低急性心肌梗死患者的死亡率，而且能有效减少尿中白蛋白的排泄率，对肾脏有良好的保护作用。此外，赖诺普利还能改善脑循环，有效地抑制百草枯菌导致的肺纤维化，对血浆降钙素基因相关肽浓度、过氧化氢酶、尿酸水平也有积极影响。赖诺普利通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)以减少血管紧张素I (Ang I)向血管紧张素II (Ang II)的转化，导致Ang II浓度降低，从而使Ang II的升压作用及醛固酮分泌作用下降。大量临床资料证实，赖诺普利除有降压作用外，还有减少左心房容量、 改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及显著降低尿白蛋白排泄率等作用。国内外一些临床试验证明氢氯噻嗪不仅能有效降低高血压患者的血压，同时可减少高血压患者脑卒中及冠心病的发病率，降低死亡率。氢氯噻嗪主要作用部位是远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素II依赖性的，联合使用血管紧张素II受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失。赖诺普利和氢氯噻嗪联合应用能显著的增强赖诺普利的降压作用。专利文献CN1279615A中披露了 20mg赖诺普利和12. 5mg氢氯噻嗪的组合物用于治疗治疗小动脉一毛细管微循环紊乱。专利文献CN 1615882A涉及含赖诺普利和氢氯曝凑的胶囊剂，赖诺普利与氢氯曝嗦的比例为1 1.25和1 0.625;其崩解时间小于30分钟； 其氢氯噻嗪的溶出度不低于50，具有治疗高血压的作用。专利文献CN101766630A涉及一种赖诺普利复方制剂，其特征在于每单位制剂由赖诺普利5-50mg，氢氯噻嗪5-50mg及辅料组成。以上文献中的赖诺普利和氢氯噻嗪的组合物均是活性成分的简单组合，虽然筛选了一些特定的辅料进行制备，具有一定的优点，但是样品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。因此临床需要提供一种稳定性高，用药安全性高的赖诺普利氢氯噻嗪固体制剂。
发明内容
由于现有上市本品均存在稳定性不理想，储存条件苛刻；在临床使用中，释药速度不易控制，用药风险大等缺点。本发明旨在提供一种稳定性好，药物效价高和释药速度恒定的赖诺普利氢氯噻嗪固体制剂。本发明人经过参阅大量文献和资料，经过反复试验论证，确定了以制备脂质体制剂的方向来完成此发明。本发明的目的之一是提供一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，先通过活性成分赖诺普利、氢氯噻嗪和大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠制备成脂质体，再和其它药学上常用辅料混合制成脂质体固体制剂。极大提高了制剂的稳定性和生物利用度，释药平稳，副作用小，疗效更显著。本发明提供的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂不仅包封率高，粒径均勻，大大提高了活性成分的生物利用度和稳定性，提高了疗效，释药平稳，副作用小，疗效更显著；而且制备成本低，有利于工业化大生产。本发明的目的之一是提供一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，包括赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠和其他药学上常用辅料，各组分重量比例为
赖诺普利10份
氢氯噻嗪12. 5份
大豆磷脂酰丝氨酸50-200份
脱氧胆酸钠40-120份
其他药学上常用辅料200-500份
在本发明的一个优选实施方案中，所述的赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂各组
分重量比例为赖诺普利10份氢氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰丝氨酸100份脱氧胆酸钠80份其他药学上常用辅料300-400份在本发明的优选实施方案中，所述药物的固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。其中，作为优选，复方赖诺普利/氢氯噻嗪的规格为每单位制剂分别为 75mg/12. 5mg, 150mg/12. 5mg, 300mg/12. 5mg，优选规格为 150mg/12. 5mg。在本发明中，制备固体制剂的其它药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、 粘合剂、润滑剂及其它们的组合，其用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择。进一步地，作为优选，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、 糊精中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素。进一步地，作为优选，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。进一步地，作为优选，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、 大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇。进一步地，作为优选，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为羟丙甲纤维素。进一步地，作为优选，润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种，优选为滑石粉。 本发明的优选实施方案中，其中赖诺普利化学名称为N- {N- [ (S) -1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰}-L-脯氨酸二水合物，分子式C21H31N305 ·2Η20，分子量为441. 53，结构式为
权利要求
1.一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于包含赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠和其他药学上常用辅料，各组分重量比例为赖诺普利10份氢氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰丝氨酸50-200份脱氧胆酸钠40-120份其他药学上常用辅料200-500份。
2.根据权利要求1所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于其中各组分重量比例为赖诺普利10份氢氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰丝氨酸100份脱氧胆酸钠80份其他药学上常用辅料300-400份。
3.根据权利要求1或2所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于所述固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。
4.根据上述权利要求任一项所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于，所述固体制剂的规格是每单位制剂分别为75mg/12. 5mg, 150mg/12. 5mg, 300mg/12. 5mg，优选规格为 150mg/12. 5mg。
5.根据上述权利要求任一项所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于，制备固体制剂的常用辅料包含稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂和润滑剂及其组合。
6.根据权利要求5所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于稀释剂选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素；崩解剂选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠；甜味剂选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、 甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮 K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为羟丙甲纤维素；润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种，优选为滑石粉。
7.一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体的制备将赖诺普利、氢氯噻嗪和大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠一起制备成脂质体粉末；(2)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备将脂质体粉末和其他药学上常用辅料混合制备赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体的制备包括如下具体步骤(a)将赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠溶于适量的有机溶剂中， 混合均勻，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；(b)向上述磷脂膜中加入缓冲溶液，调节PH值为5.5-6. 5，搅拌30分钟，然后置于超声仪中超声至溶液呈半透明胶体状；(c)将上述半透明胶体溶液用微孔滤膜过滤，冷冻干燥制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末；步骤(2)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备包括如下步骤(d)将赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过筛混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；(e)将干颗粒和润滑剂混合均勻，过筛整粒；(f)压片、填充胶囊或装袋，制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂。
全文摘要
本发明提供了一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制法，其特征在于由以下原料组成，其重量组分为赖诺普利10份，氢氯噻嗪12.5份，大豆磷脂酰丝氨酸50-200份，脱氧胆酸钠40-120份，其他药学上常用辅料200-500份。采用薄膜分散，超声分散方法制备脂质体组合物，用其制成的固体制剂大大提高了生物利用度和稳定性，极大的方便了临床使用，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，有利于工业化大生产。
文档编号A61K47/28GK102166208SQ201110065818
公开日2011年8月31日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司