本发明涉及一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法，属于有机合成领域。
背景技术：
(2s)-3-(4-氰基苯氧基)-n-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(enobosarm，s-v)，是由美国gtx公司研发的一种选择性非甾体雄性激素受体调节剂，用于治疗肌肉萎缩和骨质疏松症等疾病，目前正在进行针对多种癌症导致的肌肉萎缩的临床试验。在已完成的8项i期和ii期临床试验结果显示，enobosarm可以显著提升癌症患者的瘦体重和肌肉力量及功能。于2011年7月开始的治疗非小细胞肺癌患者肌肉萎缩的iii期临床试验，考察了enobosarm是否能够提升患者的身体功能及维持或增加肌肉含量，研究数据正在整理中，如果enobosarm能够达到预期试验目的，它将成为第一个用于预防和治疗肌肉损失或萎缩的药物。
(2s)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-n-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(andarine，s-ⅶ)，同样是由美国gtx公司研发的一种选择性雄性激素受体调节剂，用于治疗肌肉萎缩、骨质疏松症及良性前列腺肥大等疾病。andarine与enobosarm的结构极其相似，对其合成方法的研究能够为此类结构新药的开发提供技术支持。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法，本发明是一种操作简便、高效，高质量的α-羟基丙酰胺衍生物合成方法。
本发明所采取的技术方案是：一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法：
通过①以脯氨酸为手性助剂，与甲基丙烯酰氯发生亲核取代反应，得到1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸；②1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸与n-溴代丁二酰亚胺(nbs)发生溴化反应，得到溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮；③经氢溴酸水解，脱去手性助剂，得到光学活性的3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。
光学活性的3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸与氯化亚砜作用生成酰氯，然后与4-氰基-3-三氟甲基苯胺发生亲核取代反应，得3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺；在碳酸钾催化下3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺与对氰基苯酚发生亲核取代反应，制得光学活性化合物3-(4-氰基苯氧基)-n-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
光学活性的3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸与氯化亚砜作用生成酰氯，然后与4-硝基-3-三氟甲基苯胺发生亲核取代反应，得3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺；在苄基三丁基氯化铵催化下3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应，制得光学活性化合物3-(4-乙酰氧基苯氧基)-n-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。本发明是一种高效合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法。合成路线如下：
(2s)-3-(4-氰基苯氧基)-n-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(enobosarm，s-v)的合成
(2r)-3-(4-氰基苯氧基)-n-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(r-v)的合成
(2s)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-n-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(andarine，s-ⅶ)的合成
(2r)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-n-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(r-ⅶ)的合成
具体实施方式
实施例
(2r)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸(r-ⅰ)的合成
将d-脯氨酸(20.80g，180.8mmol)溶于2mol/l氢氧化钠溶液(90ml)中，加入丙酮(90ml)，冰浴冷却至5～10℃，搅拌下，滴加甲基丙烯酰氯(28.20g，271.1mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合溶液，同时滴加2mol/l氢氧化钠溶液(113ml)控制反应液的ph11～12。滴加完毕，室温搅拌3h。减压蒸除有机溶剂，残留液用6mol/l硫酸溶液调至ph5，用乙酸乙酯萃取。残留液继续用6mol/l硫酸溶液酸化至ph2，用乙酸乙酯萃取(40ml×5)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体r-ⅰ27.74g，收率83.8％，mp.102～103℃。(3r,8r)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮(ⅱa)的合成
将化合物r-ⅰ(27.70g，151.2mmol)溶于n,n-甲基乙酰胺(120ml)中。氮气保护条件下，滴加n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(53.82g，302.4mmol)和n,n-甲基乙酰胺(200ml)的混合溶液。滴加完毕，室温搅拌5h，将反应液倒入蒸馏水(600ml)中，固体析出，搅拌0.5h，抽滤，得到粗品，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体ⅱa24.16g，收率60.9％，mp.151～153℃。
(r)-(+)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(r-ⅲ)的合成
将化合物ⅱa(21.00g，80.1mmol)溶于24％氢溴酸溶液(168ml)中，升温至回流，保温反应5h。反应完毕，冷却至室温，加入蒸馏水(210ml)，用乙酸乙酯萃取(40ml×3)，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液萃取(40ml×3)，合并水层，用浓盐酸酸化至ph2，用乙酸乙酯萃取(30ml×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品，用甲苯重结晶，过滤，干燥，得白色针状结晶r-ⅲ13.41g，收率91.3％，mp.107～109℃。
(r)-(-)-3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺(r-ⅳ)的合成
将化合物r-ⅲ(6.00g，32.9mmol)、4-氰基-3-三氟甲基苯胺(6.79g，36.5mmol)和n,n-甲基乙酰胺(42ml)加入反应瓶中，冰浴冷却至-15℃，滴加氯化亚砜(4.60g，39.0mmol)，控制反应温度-10℃～-15℃。滴加完毕，保温搅拌0.5h后，升至40℃反应3h。将反应液缓慢倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液(120ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗品，用石油醚和甲基叔丁基醚的混合溶液重结晶，活性碳脱色，得白色固体r-ⅳ9.30g，收率80.4％，mp.133～135℃。
(2s)-3-(4-氰基苯氧基)-n-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(s-v)的合成
将化合物r-ⅳ(30.0g，85mmol)和对氰基苯酚(12.2g，102mmol)溶于异丙醇(300ml)中，加入无水碳酸钾(35.4g，256mmol)，氮气保护条件下，回流反应0.5h。减压蒸干溶剂，剩余物溶于蒸馏水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取(150ml×2)，合并有机相，用10％氢氧化钠溶液洗涤(100ml×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(200ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，得粗品，用甲苯重结晶，活性炭脱色，得白色固体s-v25.1g，收率75.5％，mp.90～91℃。
(2s)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸(s-ⅰ)的合成
将l-脯氨酸(10.40g，90.4mmol)溶于2mol/l氢氧化钠溶液(45ml)中，加入丙酮(45ml)，冰浴冷却，搅拌。在5～10℃下，滴加甲基丙烯酰氯(14.10g，135.5mmol)和四氢呋喃(15ml)的混合溶液，同时滴加2mol/l氢氧化钠溶液(59ml)控制反应液ph11～12。滴加完毕，室温搅拌3h，减压蒸除有机溶剂，残留液用6mol/l硫酸溶液酸化至ph5，用乙酸乙酯萃取。残留液继续用6mol/l硫酸溶液酸化至ph2，用乙酸乙酯萃取(20ml×5)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体s-ⅰ13.18g，收率79.6％，mp.101～103℃。(3s,8s)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮(ⅱb)的合成
将化合物s-ⅰ(13.00g，71.0mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(56ml)中。氮气保护条件下，滴加nbs(25.26g，141.9mmol)和n,n-二甲基乙酰胺(95ml)的混合溶液。滴加完毕，室温搅拌5h，将反应液倒入蒸馏水(300ml)中，固体析出，搅拌0.5h，抽滤，得到粗品，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体ⅱb9.93g，收率53.4％，mp.155～156℃。
(s)-(+)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(s-ⅲ)的合成
将化合物ⅱb(9.90g，37.8mmol)溶于24％氢溴酸溶液(80ml)中，升温至回流，保温反应5h。反应完毕，冷却至室温，加入蒸馏水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液萃取(25ml×3)，合并水层。水层加浓盐酸酸化至ph2，用乙酸乙酯萃取(20ml×4)，合并有机层，加无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，得到粗品，用甲苯重结晶，干燥，得白色针状结晶s-ⅲ6.12g，收率88.5％，mp.108～109℃。
(s)-(-)-3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺(s-ⅳ)的合成
将化合物s-ⅲ(30.0g，164mmol)、4-氰基-3-三氟甲基苯胺(33.9g，182mmol)和n,n-甲基乙酰胺(210ml)加入反应瓶中，冰浴冷却至-15℃，滴加氯化亚砜(23.0g，195mmol)，控制反应温度在-10℃～-15℃。加毕，保温搅拌0.5h，升至40℃反应2h。将反应液缓慢倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液(60ml)中，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，用石油醚和甲基叔丁基醚的混合溶液重结晶，活性碳脱色，得白色固体s-ⅳ42.3g，收率73.1％，mp.106～108℃。
(2r)-3-(4-氰基苯氧基)-n-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(r-v)的合成
将化合物s-ⅳ(30.0g，85mmol)和对氰基苯酚(12.2g，102mmol)溶于异丙醇(300ml)中，加入无水碳酸钾(35.4g，256mmol)，氮气保护条件下，回流反应0.5h。减压蒸干溶剂，剩余物溶于蒸馏水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取(150ml×2)，合并有机相，用10％氢氧化钠溶液洗涤(100ml×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得粗品，用甲苯重结晶，活性炭脱色，得白色固体r-v23.2g，收率69.7％，mp.91～92℃。
(r)-(-)-3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺(r-ⅵ)的合成
将化合物r-ⅲ(30.0g，164mmol)、4-硝基-3-三氟甲基苯胺(26.0g，126mmol)和n,n-甲基乙酰胺(200ml)加入反应瓶中，冰浴冷却至-15℃，滴加氯化亚砜(22.3g，189mmol)，控制温度在-10℃～-15℃。加毕，保温搅拌0.5h，升至40℃反应8h。将反应液缓慢倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液(600ml)中，用乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化，得黄色固体r-ⅵ34.8g，收率57.2％，mp.98～99℃。
2.3.2(2s)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-n-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(s-ⅶ)的合成
将化合物r-ⅵ(20.0g，54mmol)和对乙酰胺基苯酚(12.2g，81mmol)溶于异丙醇(300ml)中，加入无水碳酸钾(14.9g，108mmol)和10％苄基三丁基氯化铵(2.0g)，氮气保护条件下，回流反应4h。减压蒸干溶剂，剩余物溶于蒸馏水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相，用10％氢氧化钠溶液洗涤(1,0ml×3)，用无水饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得粗品，用甲苯重结晶，活性炭脱色，得黄色固体s-ⅶ18.5g，收率77.8％，mp.70～72℃。
(s)-(-)-3-溴-2-羟基-2-甲基-n-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺(s-ⅵ)的合成
将化合物s-ⅲ(30.0g，164mmol)、4-硝基-3-三氟甲基苯胺(26.0g，126mmol)和n,n-甲基乙酰胺(200ml)加入反应瓶中，冰浴冷却至-15℃，滴加氯化亚砜(22.3g，189mmol)，控制温度在-10℃～-15℃。加毕，保温搅拌0.5h，升至40℃反应8h。将反应液缓慢倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液(600ml)中，用乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得黄色固体s-ⅵ34.6g，收率56.9％，mp.100～102℃。
(2r)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-n-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(r-ⅶ)的合成
将化合物s-ⅵ(10.0g，27mmol)和对乙酰胺基苯酚(6.1g，41mmol)溶于异丙醇(150ml)中，加入无水碳酸钾(7.4g，54mmol)和10％苄基三丁基氯化铵(1.0g)，氮气保护条件下，回流反应4h。减压蒸干溶剂，剩余物溶于蒸馏水(150ml)中，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相，用10％氢氧化钠溶液洗涤(100ml×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得粗品，用甲苯重结晶，活性炭脱色，得黄色固体r-ⅶ9.4g，收率79.3％，mp.71～73℃。