一种替硝唑药物共晶及其制备方法与流程

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种替硝唑药物共晶及其制备方法。

背景技术：

固体形态上的差异会对药物活性成分的理化性质，如溶解度、稳定性和溶出速率产生重大影响，进而对药物的疗效产生影响。确定药物活性成分最佳的固体形态是药学领域研究者孜孜以求的目标。目前人们普遍认为，药物活性成分的固体形态主要包括水合物、溶剂化物、盐以及由此产生的多晶型和无定型物，除此之外，药物共晶作为一种独特的药物固体形态，也引起了学术界和产业界的极大兴趣。

药物共晶一般由两种分子通过氢键等非共价键作用连接。由于药物共晶没有改变药物的共价结构，因而不会对药物的作用方式产生影响，而且可以通过改变药物的超分子结构对药物的理化性质和生物学性质产生影响。相对于药物自身晶型数量的局限性以及成盐法不适用于不可解离分子的事实，药物共晶扩大了药物晶型的种类和数量，扩展了药物改造适用的范围。药物共晶有望成为替代现有复方制剂的新的药物制剂研究策略。

替硝唑是中国药典收载的抗厌氧菌、抗滴虫药，常用于治疗厌氧菌导致的感染。替硝唑不溶于水，属于bcs分类系统中低溶解性高渗透性药物，溶解性低的问题给药物制剂的研究生产以及药物的使用带来了困难。为克服这一问题，本发明采用共结晶技术对替硝唑进行晶体结构改造，通过制备共晶提高替硝唑的溶解度，解决替硝唑低溶解性的问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种新的替硝唑药物共晶及其制备方法。

本发明以替硝唑作为药物活性成分，其化学名是2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1h咪唑，结构式如a所示，选用没食子酸作为共晶形成物，其化学名为3,4,5-三羟基苯甲酸，结构式如b所示。

本发明所述的替硝唑-没食子酸药物共晶具有如下特征。

替硝唑-没食子酸药物共晶的基本结构单元由1个替硝唑分子和1个没食子酸分子通过非共价相互作用结合生成；在x-射线粉末衍射图样中，替硝唑-没食子酸药物共晶在衍射角2θ=12.967°，16.206°，18.940°，19.138°，19.800°，21.632°，28.008°，32.692°处有主要峰，在衍射角2θ=8.106°，12.016°，17.947°，22.306°，23.420°，23.705°，24.433°，25.407°，26.321°，27.139°，27.766°，29.137°，31.619°处有次要峰，其中2θ值的误差范围为±0.3°。替硝唑-没食子酸药物共晶的晶体结构属于单斜晶系，空间群为p21/a，其轴长a=13.648~15.648å，b=16.246~18.246å，c=6.786~8.786å，轴角α=γ=90°，β=102.62~104.62°。

本发明所述的替硝唑-没食子酸药物共晶的制备方法为加热-室温挥发结晶法，其步骤如下。

(1)将摩尔比为1:1到1:5的替硝唑和没食子酸溶解于一定量的溶剂，所用溶剂为甲醇、乙醇、水、二甲苯中的一种或几种的混合，反应体系中替硝唑的最终浓度为5~20mg/ml。

(2)反应液在60°c加热条件下搅拌反应0.5到3小时，用中速滤纸过滤反应液。

(3)滤液室温静置6~24小时，有黄色粉末状固体析出，即为替硝唑-没食子酸药物共晶。

本发明制备的药物共晶继承了替硝唑本身的药理活性，解决了替硝唑溶解性低的问题。

本发明中检测药物共晶结构和性质的仪器如下。

1.x-射线粉末衍射采用的仪器型号为brukerd8advance。

2.差示扫描量热分析采用的仪器为netzschsta449同步热分析仪。

附图说明

图1是替硝唑-没食子酸药物共晶的结构图。

图2是替硝唑-没食子酸药物共晶的粉末x-射线衍射图。

图3是替硝唑的粉末x-射线衍射图。

图4是没食子酸一水合物的粉末x-射线衍射图。

图5是替硝唑-没食子酸药物共晶的差示扫描量热分析图。

图6是替硝唑的差示扫描量热分析图。

图7是没食子酸一水合物的差示扫描量热分析图。

具体实施方式

下面结合实施实例对本发明做进一步的描述，但并不局限于此。

实施例1。

(1)准确称取247mg的替硝唑和376mg没食子酸一水合物置于50ml的圆底烧瓶中，加入20ml蒸馏水，安装回流装置。

(2)在60°c的水浴中搅拌反应1小时，溶液逐渐由无色溶液变为浅黄色澄清溶液。

(3)反应液用中速滤纸过滤，滤液置于50ml烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用注射器扎3个小口，静置结晶。淡黄色粉末状固体约24小时后析出，为替硝唑-没食子酸药物共晶。

实施例2。

(1)准确称取494mg的替硝唑和376mg没食子酸一水合物置于直径为10cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。

(2)用微量移液器移入175µl乙醇，均匀研磨1小时。

(3)收集粉末，冷冻干燥12小时，得到黄色粉末即为替硝唑-没食子酸药物共晶。

效果实施例1。

对替硝唑-没食子酸药物以及替硝唑和没食子酸进行粉末x-射线衍射表征，测试条件：cu-kα靶(λ=1.54056å)，管电压35kv，管电流30ma，扫描速度0.2/s。

实施例1和例2制备的替硝唑-没食子酸药物共晶的粉末x-射线衍射表征结果见图2，特征峰如下。

采用同样方法对替硝唑和没食子酸一水合物进行x-射线粉末衍射表征。替硝唑的x-射线粉末衍射表征结果见图3，特征峰如下。

没食子酸一水合物的x-射线粉末衍射表征结果见图4，特征峰如下。

通过比较替硝唑-没食子酸药物共晶、替硝唑和没食子酸一水合物的衍射图可知，替硝唑-没食子酸药物共晶位于2θ角16.206°和19.138°处的峰继承自没食子酸一水合物，位于2θ角19.800°处的峰继承自没食子酸一水合物，峰的强度相比没食子酸一水合物有明显的增强，是替硝唑-没食子酸药物共晶的特征峰；位于2θ角12.967°和21.632°处的峰继承自替硝唑，而且峰的位置和强度相比替硝唑有明显的改变，是替硝唑-没食子酸药物共晶的特征峰。用expo2014软件根据粉末衍射峰模拟替硝唑-没食子酸药物共晶的结构，结果显示替硝唑-没食子酸药物共晶属于单斜晶系，空间群为p21/a，其轴长a=14.648å，b=17.246å，c=7.786å，轴角α=90°，β=103.62°，γ=90°，模拟的结构见图1。以上结果表明替硝唑-没食子酸药物共晶是一种新的物相，证实了共晶的生成。

效果实施例2。

采用差示扫描量热分析对替硝唑-没食子酸药物共晶、替硝唑和没食子酸一水合物进行表征，测试的温度范围为25~200°c，升温速率20°c/min，吹扫气为氮气。替硝唑-没食子酸药物共晶的差示扫描量热分析结果见图5，从图中可以看出，替硝唑-没食子酸药物共晶分解的起始温度(tonset)为98.7°c，高于没食子一水合物的分解起始温度(76.3°c，见图7)，低于替硝唑的分解起始温度(126.2°c，见图6)。分解起始温度的不同反映替硝唑-没食子酸药物共晶是一种不同于替硝唑和没食子酸一水合物的新的固体形态，具有不同的物理化学性质。

效果实施例3。

测定替硝唑-没食子酸药物共晶和替硝唑在水中的平衡溶解度，结果显示替硝唑-没食子酸药物共晶在水中的溶解度为5.56mg/ml，替硝唑的溶解度为0.07mg/ml。与替硝唑相比替硝唑-没食子酸药物共晶的溶解度有较大的提升，解决了替硝唑难溶于水的问题。