3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺的制作方法

本发明涉及医药、农药中间体生产工艺领域，特别是涉及3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺。

背景技术：

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是近年新兴的一类杀菌剂，具有广谱、高效、内吸、低毒、环境友好等优点，市场需求量不断增加，并有新产品陆续出现；此类产品多需使用3-异苯并二氢吡喃酮作为合成其活性基团的上游化合物，是必不可少的重要中间体，因此市场对3-异苯并二氢吡喃酮的需求量也是不断增加。

合成3-异苯并二氢吡喃酮的方法有多种，但原料成本和产品收率等因素会对其生产造成影响，因此选择合适的原料和生产工艺对于实现3-异苯并二氢吡喃酮的工业化生产至关重要。目前，大生产使用的工艺多为以邻甲基苯乙酸为原料，通过氯气进行甲基氯代反应生成邻氯甲基苯乙酸，然后在碱性条件下关环成3-异苯并二氢吡喃酮；但邻甲基苯乙酸的氯代反应属于自由基反应，其包括链引发、链增长和链终止三个阶段，期间甲基经一次氯代后仍然再可以进行氯代反应，导致多氯代副反应发生，副产物的增多，最终会导致产品3-异苯并二氢吡喃酮收率不高、纯度低下。

鉴于3-异苯并二氢吡喃酮有着非常好的市场前景，开发一种新的工艺能够限制邻甲基苯乙酸的多氯代副反应，就能够改善产品3-异苯并二氢吡喃酮收率和纯度，将会产生良好的社会效益和经济效益，这是非常有意义的。

技术实现要素：

本发明主要解决的技术问题是提供一种3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，能够高收率、高纯度、可控生产邻氯甲基苯乙酸，后者则在碱性条件下可顺利生产出目标产物3-异苯并二氢吡喃酮。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，生产工艺路线如下：

1)以邻甲基苯乙酸为原料，在合适的温度下和合适的溶剂中，使用微通道反应技术，以磺酰氯为氯代试剂制备得到邻氯甲基苯乙酸；

2)合成的邻氯甲基苯乙酸不经提纯，在合适的碱和温度下，环化反应得到3-异苯并二氢吡喃酮。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤1)中温度为80～120℃。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤1)中采用的所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、邻二氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯中的一种或多种的混合物。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤1)中邻甲基苯乙酸与磺酰氯的摩尔质量比为1：1～2。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤2)中的温度范围为40～100℃。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤2)中的温度范围为50～80℃。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤2)中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种的混合物。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤2)的环化反应体系中，ph值的范围保持在7.5～8.5。

本发明的有益效果是：本发明3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，能够限制邻甲基苯乙酸的多氯代副反应，改善产品3-异苯并二氢吡喃酮收率和纯度，能够高收率、高纯度、可控生产邻氯甲基苯乙酸，后者则在碱性条件下可顺利生产出目标产物3-异苯并二氢吡喃酮。

附图说明

图1是采用本发明中的合成方法生产的3-异苯并二氢吡喃酮产品的核磁图谱。

具体实施方式

下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

一种3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，生产工艺路线如下：

1)以邻甲基苯乙酸为原料，在80～120℃的温度下和合适的溶剂中，使用微通道反应技术，以磺酰氯为氯代试剂制备得到邻氯甲基苯乙酸；其中，所采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、邻二氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯中的一种或多种的混合物；邻甲基苯乙酸与磺酰氯的摩尔质量比为1：1～2；在本步骤中，温度的范围优选为100～120℃。

2)合成的邻氯甲基苯乙酸不经提纯，在合适的碱中，在40～100℃的温度下，环化反应得到3-异苯并二氢吡喃酮；使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种的混合物，其中优选采用氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾；在本步骤中，反应温度优选为50～80℃，环化反应体系中，ph值的范围保持在7.5～8.5。

实施例1：

50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的氯苯溶液，设置微通道反应器温度为80℃，以5ml/min的流速将两个原料的氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用20％液碱调节ph～8，保温60℃反应，hplc检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到18克3-异苯并二氢吡喃酮，收率36％，纯度99.1％，1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:3.72(s,2h,ch2),5.32(s,2h,ch2),7.22-7.35(m,4h,arh)。

实施例2：

50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的氯苯溶液，设置微通道反应器温度为90℃，以5ml/min的流速将两个原料的氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用10％碳酸钾水溶液调节ph～8，保温60℃反应，hplc检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到24克3-异苯并二氢吡喃酮，收率49％，纯度99.2％。

实施例3：

50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的氯苯溶液，设置微通道反应器温度为120℃，以5ml/min的流速将两个原料的氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph～7.5，保温50℃反应，hplc检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到36克3-异苯并二氢吡喃酮，收率73％，纯度99.5％。

实施例4：

50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的邻二氯苯溶液，设置微通道反应器温度为120℃，以5ml/min的流速将两个原料的邻二氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用饱和碳酸氢钾水溶液调节ph～7.5，保温80℃反应，hplc检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到30克3-异苯并二氢吡喃酮，收率61％，纯度99.4％。

实施例5：

50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的四氯乙烯溶液，设置微通道反应器温度为120℃，以5ml/min的流速将两个原料的四氯乙烯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用饱和碳酸氢钾水溶液调节ph～7.2，保温50℃反应，hplc检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到39克3-异苯并二氢吡喃酮，收率79％，纯度99.5％。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。