卡培他滨杂质G的制备方法与流程

本发明属于化学领域，具体涉及一种卡培他滨杂质g的制备方法。

背景技术：

卡培他滨(capecitabine)是一种可以在体内转变成5-fu的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰rna和蛋白质(protein)合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种卡培他滨杂质g的制备方法，为卡培他滨的质量控制提供合格的对照品。为实现上述目的，本发明所采用了下述的技术方案，卡培他滨杂质g的制备方法包括以下步骤：

步骤一：将含有式ⅰ化合物的有机溶剂在碱性溶液存在下与三氯乙腈反应，减压蒸馏得到目标产物浅黄色油状物式ⅱ化合物；

步骤二：将式ⅱ化合物、卡培他滨api在无水硫酸铜存在下，加入三氟化硼乙醚，氮气保护下，升温至一定温度反应后，加入碳酸钾，萃取，减压蒸馏、纯化得到目标产物浅黄色固体式ⅲ化合物；

步骤三：将式ⅲ化合物溶于甲醇中，加入稀酸、减压浓缩、纯化得到目标产物无水油状物卡培他滨杂质g。

根据本发明的设计要点，在所述发明步骤一中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、n,n-二甲基亚砜等，优选二氯甲烷；反应温度为0℃～40℃，优选室温。

根据本发明的设计要点，在所述发明步骤一中，所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、三乙胺、dbu、dipea等，优选dbu。

根据本发明的设计要点，在所述发明步骤二中，反应温度为15℃～60℃，优选50℃反应；有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基亚砜等，优选二氯甲烷。

根据本发明的设计要点，在所述发明步骤一反应时间为2～5h、步骤二反应时间为8～48h，最有选择为10h；步骤三中，反应时间为0.5～3h，最优选择1h。

与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：本发明的有益效果是为卡培他滨的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。

附图说明

图1为卡培他滨杂质g的质谱图；

图2为卡培他滨杂质g的核磁氢谱图；

图3为卡培他滨杂质g的液相色谱图。

具体实施方式

首先，需要进行说明的是，本发明卡培他滨杂质g的制备方法，包括一下步骤，

步骤一：将式ⅰ化合物溶于二氯甲烷，加入dbu，冷却到0℃，缓慢滴加三氯乙腈，反应1h，减压蒸馏得到目标产物浅黄色油状物式ⅱ化合物。

步骤二：将式ⅱ化合物、卡培他滨api溶于无水二氯甲烷，加入无水硫酸铜后缓慢加入三氟化硼乙醚溶液，氮气保护下，升温至50℃反应10小时后，加入碳酸钾搅拌，加水洗反应液，减压蒸馏、纯化得到目标产物无色油状式ⅲ化合物。

步骤三：将式ⅲ化合物溶于甲醇中，再加入稀酸，室温反应1小时。将反应液减压浓缩、纯化，得到无色油状目标产物卡培他滨杂质g。

其中卡培他滨杂质g的合成路线如下：

为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。

实施例1：卡培他滨杂质g式ⅱ化合物的制备

向250ml圆底烧瓶中依次加入10g中间体ⅰ、100ml无水二氯甲烷、26.22gdbu，冰浴冷却下缓慢加入22.8g三氯乙腈，保温2h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，得到18.08g浅黄色油状物式ⅱ化合物，收率98.8％。

实施例2：卡培他滨杂质g式ⅲ化合物的制备

于250ml圆底烧瓶中加入上述实施例1中得到的18.8g式ⅱ化合物、100ml无水二氯甲烷、2g无水硫酸铜，冷却到-20℃，缓慢滴加1.5ml三氟化硼乙醚溶液，滴毕，升温至50℃反应24h，往反应体系中加入1.5gnahco3固体继续搅拌30min后过滤，滤液用盐水洗涤，分液，无水na2so4干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，通过柱层析纯化得到9.87g无色油状式ⅲ化合物，收率36.6％。

实施例3：卡培他滨杂质g的制备

将9.87g式ⅲ化合物溶于50ml甲醇溶液中，加入50ml0.2mol/l盐酸-水溶液，室温搅拌2小时。减压除去溶剂，柱层析纯化得到7.29g无色油状卡培他滨杂质g，收率80.1％。

(kls16012-09-101)(esi,pos,ion):476.3[m+h]⁺；

hplc(kls16012-09-301)：99.967％；

¹hnmr(xg-aocs-kptb-1-g)(400mhz,dmso-d6)：1hnmr(400mhz,meod)δ7.95(d,j＝6.2hz,1h),5.78(s,1h),5.28(s,1h),4.56(s,1h),4.26(dd,j＝5.3,1.5hz,1h),4.21(t,j＝6.7hz,2h),4.06(dd,j＝8.8,5.3hz,2h),4.03–3.98(m,2h),3.73(dd,j＝8.0,5.4hz,1h),3.32(dd,j＝5.9,4.4hz,1h),1.78–1.66(m,2h),1.46(d,j＝6.2hz,3h),1.43–1.35(m,5h),1.33(d,j＝5.8hz,3h),0.94(dd,j＝9.5,4.4hz,3h).

本发明公开了一种卡培他滨杂质g的制备方法，通过一系列反应得到卡培他滨杂质g，反应液通过萃取、浓缩、纯化等方式，提高了收率与纯度。工艺上容易操作、纯度高，具有很好的市场应用价值。为卡培他滨的质量控制提供了合格的对照品。

技术特征：

技术总结
一种卡培他滨杂质G的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将式Ⅰ化合物在DBU存在下与三氯乙腈反应，减压蒸馏得到目标产物浅黄色油状物式Ⅱ化合物；步骤二：将式Ⅱ化合物、卡培他滨API在无水硫酸铜存在下，加入三氟化硼乙醚，氮气保护下，升温至一定温度反应后，加入碳酸钾，萃取，减压蒸馏、纯化得到目标产物浅黄色固体式Ⅲ化合物；步骤三：将式Ⅲ化合物溶于甲醇中，加入稀酸、减压浓缩、纯化得到目标产物无水油状物卡培他滨杂质G。

技术研发人员：张亮
受保护的技术使用者：深圳市祥根生物科技有限公司
技术研发日：2018.12.20
技术公布日：2019.04.19