本发明涉及一种吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
吉西他滨是美国礼来公司开发的嘧啶核苷类抗代谢抗肿瘤药物，可以干扰核酸的合成而阻止癌细胞产生dna或rna，最终使癌细胞的生长停止并导致它们死亡,对人的白细胞、某些鼠固体瘤和人肿瘤异种移植都有较好的抑制作用。
目前，2-脱氧-2,2-二氟-d-赤式-呋喃戊糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯是合成吉西他滨的关键中间体。现有的关于该吉西他滨关键中间体的传统合成方法主要采用以下几种方式：如以2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯为原料在催化剂的作用下进行还原反应得到相应的中间体，其中，所用催化剂为三叔丁氧基氢化铝锂，然后再酯化得到产物。其反应式为
该反应的报道收率＞90％，但是，我们在实际重复该反应时发现收率达不到预期，只有52％左右，也说明该反应的稳定性相对较差，且副产物较多，需要处理后进行酯化，并且三叔丁氧基氢化铝锂价格昂贵，后处理反应很剧烈，很难控制，有安全风险，酯化时对水分要求较高，整个过程绝对无水，干燥过程很严格，过程处理复杂。
也有采用硼氢化钠或lialh4作为催化剂进行还原反应，然后再进行酯化反应，得到相应的产物。其收率也只能达到70％左右，且同样存在与采用三叔丁氧基氢化铝情况差不多的问题，后处理繁杂，控制严格，生产条件相对较苛刻，不利于实际生产操作，且由于在酯化过程中需另外添加缚酸剂进行，导致在后处理过程中易产生大量废液，造成，废液处理量大且易污染环境的问题。
技术实现要素：
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法，解决的问题是如何提高反应转化率和减少废液的生产，使具有较高的收率和纯度要求。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、在非水溶性有机溶剂和催化量异丙醇混合的溶剂中，使式ⅰ化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯在异丙醇铝和叔丁醇钠的共同存在下进行还原反应转化为式ⅱ化合物；
b、还原反应结束后，降温将反应液温度控制在5℃以下，加入甲基磺酰氯进行酯化反应，得到相应的式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯；
通过采用异丙醇铝和叔丁醇钾的混合催化体系，由于叔丁醇钾为三级醇，在三个甲基的诱导效应下，能够使整个体系的碱性增强，从而使异丙醇铝在进行式i化合物中酮羰基时更易形成氢负离子，而异丙醇铝的氢负离子转移到式i化合物中酮羰基，进一步的裂解为丙酮和烷氧负离子，然后，通过与添加的少量催化量异丙醇进行负离子交换，有利于高效的形成相应醇。另一方面，在促进亲核加成反应有效进行的同时，为了避免反应过程中形成的中间态烷氧负离子反应，通过采用三级醇盐，具有较大的空间位阻，从而使加入的叔丁醇钠不会与上述的中间态烷氧负离子发生反应而产生未知的中间体杂质。实现通过采用异丙醇铝和叔丁醇钠的共同协同作用下实现更易于进行亲核加成反应，且又能够有效的提高反应的速度和转化率，使反应更彻底，减少了杂质的产生，实现产物式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯(2-脱氧-2,2-二氟-d-赤式-呋喃戊糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯)较高的收率和纯度要求，且该步反应后无需精制过程可直接用于一下的酯化反应，实现一锅法反应，简化了生产操作，且整个反应过程温和，也更易于操作。同时，由于采用的叔丁醇钠具有较强的碱性特性，能够使后续反应过程中无需另外添加缚酸剂如三乙胺或吡啶，有利于减少后处理过程中的酸用量及避免大量废液的产生，也有利于降低成本和减少对环境的污染。
在上述吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法中，作为优选，步骤a中所述异丙醇铝与叔丁醇钠的摩尔比为1：1.0～1.5。能够使它们之间更好的形成协同作用，促进亲核加成反应更有效的进行，且使叔丁醇钠的量相对高于异丙醇铝，也更有利于避免其与中间态烷氧负离子发生反应而产生未知的中间体杂质，实现更好的提高产物的纯度质量要求。另外，这里加入的叔丁醇钠也能够更好的去除后步酯化反应过程中形成的小分子氯化氢，更有效的吸收除去该小分子，使反应更有利于进行。作为进一步的优选，所述异丙醇铝与叔丁醇钠的摩尔比为1：1.05～1.3。最好是先在非水溶性有机溶剂和催化量异丙醇混合的溶剂中加入式ⅰ化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯后，降温到5℃以下，再添加异丙醇铝和叔丁醇钠到体系内，避免加入过程中局部温度过高，避免杂质产生，使更有利于提高产物的纯度质量要求。
在上述吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法中，作为优选，步骤a中所述式ⅰ化合物与异丙醇铝的摩尔比为1：0.5～1.5。目的是为了更好的保证反应的进行，使反应更高充分，提高原料的利用率，避免原料浪费，使更好的控制生产成本。作为更进一步的优选，所述式ⅰ化合物与异丙醇铝的摩尔比为1：1.05～1.2。
在上述吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法中，作为优选，步骤a中所述还原反应的温度为20℃～35℃。由于通过采用异丙醇铝和叔丁醇钠的催化体系共同协同作用下，能够使有效的促进反应的进行，实现在较温和的温度条件下即可达到更完全的转化，更有利于避免副产物等杂质的生产，更进一步的保证具有高纯度的效果。
在上述吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法中，作为优选，步骤a中所述非水溶性有机溶剂与异丙醇的体积用量比为1：0.01～0.02。即能够保证反应更温和的进行，也更有利于后续的处理，更有利于操作。且催化量的异丙醇本身用量相对较少，即保证能够有效进行催化活性，促进反应更有效的进行，提高反应速率，也能够更好的避免在后处理过程中产物的损失，更进一步的保证产物的收率。作为进一步的优选，所述非水溶性有机溶剂选自所述非水溶性有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。
在上述吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法中，作为优选，步骤b中所述酯化反应的温度为25℃～35℃。具有反应温和，有利于减少副产物等杂质的产生，更有效的保证最终产物的质量要求。
在上述吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法中，作为优选，步骤b中所述酯化反应结束后，还包括加酸调ph值到7～8。由于反应过程中会产物钠离子等，因此，通过调ph值至弱碱性或中性，能够更好的避免形成盐，更有利于提高产品的收率和纯度质量。
在上述吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法中，作为优选，所述式ⅰ化合物与甲基磺酰氯的摩尔比为1：1～1.2。使反应更完全，减少原料浪费，提高产生纯度的效果。
本发明的吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法，可以通过以下反应方程式进行表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
通过采用异丙醇铝和叔丁醇钾的混合催化体系，并结合添加的少量催化量异丙醇进行负离子交换，能够高效的形成相应醇，且通过采用三级醇盐，具有较大的空间位阻，能够避免未知的中间体杂质产生。使更易于进行亲核加成反应，又能够有效的提高反应的速度和转化率，使反应更彻底，减少了杂质的产生，实现较高的收率和纯度要求，且该步反应后无需精制过程可直接用于一下的酯化反应，实现一锅法反应，简化了生产操作。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在洁净的反应器中加入式i化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯37.6g(0.10mol)，加入甲苯600ml和异丙醇7.5ml，然后，开始降温到5℃以下，控制温度并加入异丙醇铝20.4g(0.10mol)和叔丁醇钾11.2g(0.10mol)的混合催化体系，加完搅拌均匀后，加热，升温并控制温度在25℃～30℃进行保温还原反应1h，可取中控样进行hplc检测中间体式ⅱ化合物的纯度达到98.8％，反应结束后，直接进入下一步反应，将反应体系进行缓慢降温到0～5℃，控制温度并开始缓慢滴加甲基磺酰氯12.0g(0.105mol)，滴加完毕后，缓慢升温并控制温度在25℃～30℃进行保温酯化反应3h，取中控样hplc检测式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯(2-脱氧-2,2-二氟-d-赤式-呋喃戊糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯)的纯度为97.5％，反应结束后，控制体系温度30℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7-8，稳定后，静置30min，分层，向收集的有机相甲苯层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂浓缩至干，再向剩余物中加入甲醇100ml，进行打浆处理1h，然后，缓慢降温到0～5℃进行析晶处理1h，过滤，滤饼经过烘干，得到相应的干品产物式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯41g，含量为99.5％，摩尔收率为90％。
实施例2
在洁净的反应器中加入式i化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯37.6g(0.10mol)，加入甲苯600ml和异丙醇12ml，然后，开始降温到5℃以下，控制温度并加入异丙醇铝10.2g(0.05mol)和叔丁醇钾5.6g(0.05mol)的混合催化体系，加完搅拌均匀后，加热，升温并控制温度在20℃～25℃进行保温还原反应1.5h，可取中控样进行hplc检测中间体式ⅱ化合物的纯度达到97.1％，反应结束后，直接进入下一步反应，将反应体系进行缓慢降温到0～5℃，控制温度并开始缓慢滴加甲基磺酰氯11.5g(0.1mol)，滴加完毕后，缓慢升温并控制温度在30℃～35℃进行保温酯化反应2.5h，取中控样hplc检测式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯的纯度为96.3％，反应结束后，控制体系温度30℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7-8，稳定后，静置30min，分层，向收集的有机相甲苯层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂浓缩至干，再向剩余物中加入甲醇100ml，进行打浆处理1h，然后，缓慢降温到0～5℃进行析晶处理1h，过滤，滤饼经过烘干，得到相应的干品产物式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯40.1g，含量为99.1％，摩尔收率为88％。
实施例3
在洁净的反应器中加入式i化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯37.6g(0.10mol)，加入甲苯500ml和异丙醇5ml，然后，开始降温到5℃以下，控制温度并加入异丙醇铝30.6g(0.15mol)和叔丁醇钾16.8g(0.15mol)的混合催化体系，加完搅拌均匀后，加热，升温并控制温度在25℃～30℃进行保温还原反应1.5h，可取中控样进行hplc检测中间体式ⅱ化合物的纯度达到99.1％，反应结束后，直接进入下一步反应，将反应体系进行缓慢降温到0～5℃，控制温度并开始缓慢滴加甲基磺酰氯12.6g(0.11mol)，滴加完毕后，缓慢升温并控制温度在25℃～30℃进行保温酯化反应2.5h，取中控样hplc检测式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯的纯度为98％，反应结束后，控制体系温度30℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7-8，稳定后，静置30min，分层，向收集的有机相甲苯层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂浓缩至干，再向剩余物中加入甲醇100ml，进行打浆处理1h，然后，缓慢降温到0～5℃进行析晶处理1h，过滤，滤饼经过烘干，得到相应的干品产物式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯41.5g，含量为99.7％，摩尔收率为91％。
实施例4
在洁净的反应器中加入式i化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯37.6g(0.10mol)，加入四氢呋喃500ml和异丙醇8ml，然后，开始降温到5℃以下，控制温度并加入异丙醇铝24.5g(0.12mol)和叔丁醇钾16.8g(0.15mol)的混合催化体系，加完搅拌均匀后，加热，升温并控制温度在22℃～25℃进行保温还原反应1.0h，可取中控样进行hplc检测中间体式ⅱ化合物的纯度达到98.8％，反应结束后，直接进入下一步反应，将反应体系进行缓慢降温到0～5℃，控制温度并开始缓慢滴加甲基磺酰氯13.7g(0.12mol)，滴加完毕后，缓慢升温并控制温度在30℃～35℃进行保温酯化反应2.0h，取中控样hplc检测式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯的纯度为98.2％，反应结束后，控制体系温度30℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7-8，稳定后，静置30min，分层，向收集的有机相四氢呋喃层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂浓缩至干，再向剩余物中加入甲醇100ml，进行打浆处理1h，然后，缓慢降温到0～5℃进行析晶处理1h，过滤，滤饼经过烘干，得到相应的干品产物式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯40.8g，含量为99.4％，摩尔收率为89.5％。
实施例5
在洁净的反应器中加入式i化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯37.6g(0.10mol)，加入二氯甲烷500ml和异丙醇7ml，然后，开始降温到5℃以下，控制温度并加入异丙醇铝20.4g(0.10mol)和叔丁醇钾16.8g(0.15mol)的混合催化体系，加完搅拌均匀后，加热，升温并控制温度在25℃～28℃进行保温还原反应1.0h，可取中控样进行hplc检测中间体式ⅱ化合物的纯度达到98.7％，反应结束后，直接进入下一步反应，将反应体系进行缓慢降温到0～5℃，控制温度并开始缓慢滴加甲基磺酰氯12.0g(0.105mol)，滴加完毕后，缓慢升温并控制温度在25℃左右进行保温酯化反应3.0h，取中控样hplc检测式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯的纯度为98.4％，反应结束后，控制体系温度30℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7-8，稳定后，静置30min，分层，向收集的有机相二氯甲烷层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂浓缩至干，再向剩余物中加入甲醇100ml，进行打浆处理1h，然后，缓慢降温到0～5℃进行析晶处理1h，过滤，滤饼经过烘干，得到相应的干品产物式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯41.3g，含量为99.2％，摩尔收率为90.6％。
比较例1
为了更好的说明本发明的催化体系异丙醇铝和叔丁醇钠之间具有协同作用的重要性，本比较例中通过不添加叔丁醇钠进行具体实施。
在洁净的反应器中加入式i化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯37.6g(0.10mol)，加入甲苯600ml和异丙醇7.5ml，然后，开始降温到5℃以下，控制温度并加入异丙醇铝20.4g(0.10mol)，加完搅拌均匀后，加热，升温并控制温度在25℃～30℃进行保温还原反应3.0h，可取中控样进行hplc检测中间体式ⅱ化合物的纯度达到70.5％，反应结束后，直接进入下一步反应，将反应体系进行缓慢降温到0～5℃，然后，再加入三乙胺8g，开始缓慢滴加甲基磺酰氯12.0g(0.105mol)，滴加完毕后，缓慢升温并控制温度在25℃～30℃进行保温酯化反应3.0h，取中控样hplc检测式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯的纯度为62.5％，反应结束后，控制体系温度30℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7-8，稳定后，静置30min，分层，向收集的有机相甲苯层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂浓缩至干，再向剩余物中加入甲醇100ml，进行打浆处理1h，然后，缓慢降温到0～5℃进行析晶处理1h，过滤，滤饼经过烘干，得到相应的干品式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯18g，含量为97.1％，摩尔收率为39％。
比较例2
本比较例采用常规的催化体系，即通过添加lialh4进行具体实施。
在洁净的反应器中加入式i化合物2-脱氧-2,2-二氟-d-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯37.6g(0.10mol)，加入甲苯600ml，然后，开始降温到5℃以下，控制温度并加入lialh43.8g(0.10mol)，加完搅拌均匀后，加热，升温并控制温度在25℃～30℃进行保温还原反应1.0h，可取中控样进行hplc检测中间体式ⅱ化合物的纯度达到71.3％，反应结束后，降温到5℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7，稳定后，搅拌30min，静置，分层，向收集的有机相甲苯层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液，将滤液加入另一反应器中，缓慢降温到0～5℃，然后，再加入三乙胺8g，开始缓慢滴加甲基磺酰氯12.0g(0.105mol)，滴加完毕后，缓慢升温并控制温度在25℃～30℃进行保温酯化反应3.0h，取中控样hplc检测式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯的纯度为90.5％，反应结束后，控制体系温度30℃以下，滴加质量百分数为10％的盐酸调ph值到7-8，稳定后，静置30min，分层，向收集的有机相甲苯层加无水硫酸钠2g搅拌进行干燥处理30min，然后，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂浓缩至干，再向剩余物中加入甲醇100ml，进行打浆处理1h，然后，缓慢降温到0～5℃进行析晶处理1h，过滤，滤饼经过烘干，得到相应的干品产物式ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯27.5g，含量为96.0％，摩尔收率为60.3％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。