一种邻甲基苄基锡配合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种邻甲基苄基锡配合物及其制备方法，以及该邻甲基苄基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

背景技术：

酰腙类化合物是由醛或酮和酰肼缩合而成，具有良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位形式，并且在医药、农药、材料和分析试剂等方面有着广泛的应用。近年来，国内外许多研究人员对其在生物活性方面进行了比较深入地研究，发现酰腙类化合物具有抗癌、杀菌、消炎等多种活性。有机锡是含有sn-c键的金属有机化合物，且广泛的研究表明，许多有机锡配合物具有优良的抗肿瘤活性。将酰腙配体与有机锡结合，有望得到选择性更强，效果更好的抗肿瘤药物。

专利cn102718794a公开了一种双酰腙类schiff碱二苯基锡配合物及其在制备抗肺腺癌、结肠癌、白血病细胞的药物中的应用。

专利cn101851251a公开了一种酰腙类schiff碱配体的二丁基锡配合物及其在制备治疗肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌或早幼粒白血病的药物中的应用。

系列专利cn105777799a、cn106220675a、cn106279250a、cn106279260a、cn106317105a、cn106366118a、cn106380480a、cn105693763a、cn106220668a、cn106220670a、cn106220676a、cn106220678a、cn106279252a、cn106279258a、cn106279261a、cn106336429a、cn105732697a、cn106220669a、cn106220672a、cn106220674a、cn106220677a、cn106366119a、cn105384770a、cn105541898a、cn105601663a、cn105601664a、cn105237563a、cn105237564a、cn105399765a、cn105399764a公开了系列取代苯甲苯甲酰腙的有机锡配合物及制备方法和在制备抗癌药物中的应用，其中所述应用的癌细胞为人结肠癌细胞（colo205）或人肝癌细胞（hepg2）或乳腺癌细胞（mcf7）或子宫颈癌细胞（hela）或人肺癌细胞（nci-h460）。

文献（solidstatesciences,2011,13(03):501-507）报道了系列取代苯甲苯甲酰腙或噻吩甲酰腙的有机锡配合物。

文献（inorganicachimicaacta,2007,360(07):2215-2223）报道了系列噻吩甲酰腙的有机锡配合物。

上述酰腙有机锡配合物均为二烃基或三烃基锡配合物，而通过二烃基锡为原料，通过溶剂热一锅法合成酰腙配体的邻甲基苄基锡配合物未见报道。本发明设计了溶剂热一锅法的合成方法，在使用二烃基锡为原料，成功制备了酰腙配体的邻甲基苄基锡配合物，克服了常规方法中需要使用单烃基锡为原料制备邻甲基苄基锡配合物的缺陷，得到了对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、乳腺癌细胞（mcf7）、子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）具有一定抑制活性的酰腙邻甲基苄基锡配合物，为开发抗癌药物提供了新的途径。

技术实现要素：

本发明的第一目的是提供了一种邻甲基苄基锡配合物。

本发明的第二目的是提供上述邻甲基苄基锡配合物制备方法。

本发明的第三目的是提供上述邻甲基苄基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

作为本发明的第一方面的一种邻甲基苄基锡配合物，为结构式(i)的配合物

(i)

其中r为邻甲基苄基，ph为苯基。

本发明的邻甲基苄基锡配合物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱及x-射线单晶衍射结构分析，结果如下：

元素分析(c24h22cln3o6sn)：计算值：c47.84，h3.68，n6.97；实测值：c47.80，h3.67，n6.99。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3107,3053,3020,2779,1668,1608,1593,1525,1479,1386,1321,1255,1172,1091,1001,867,852,823,738,717,688,596,555,435,418。

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¹¹⁹snnmr(187mhz,dmso-d6,δ/ppm):-452.74。

本发明的邻甲基苄基锡配合物为晶体结构，其晶体为单斜晶系，空间群p2(1)/n，a=1.76428(19)nm，b=0.72549(8)nm，c=1.9879(2)nm，α=γ=90°，β=95.254(2)°，z=4，v=2.5337(5)nm³，dc=1.580mg·m^-3，m(mokα)=1.157mm^-1，f(000)=1208。

本发明的邻甲基苄基锡配合物的结构特点是：分子中锡原子为六配位畸变八面体构型。

本发明的邻甲基苄基锡配合物，其特征在于，具有一定的热稳定范围，在184℃以下能稳定存在。

作为本发明的第二方面的一种邻甲基苄基锡配合物的制备方法，其特征是使用溶剂热一锅法合成，在反应釜罐中加入二邻甲基苄基二氯化锡、对硝基苯甲酰肼、苯甲酰甲酸、吡啶及溶剂无水甲醇，在温度为60~120℃的条件下反应60~120min，然后程序降温至25℃，得黄色透明晶体，即为邻甲基苄基锡配合物。

在本发明的一个优选实施例中，所述二邻甲基苄基二氯化锡、对硝基苯甲酰肼、苯甲酰甲酸、吡啶四者的物质的量比为1:(1~1.05):(1~1.1):(0.1~2)。

在本发明的一个优选实施例中，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔二邻甲基苄基二氯化锡加5~35毫升。

在本发明的一个优选实施例中，所述程序降温条件为0.1~20℃/h。

作为本发明的第三方面的一种邻甲基苄基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

申请人对上述邻甲基苄基锡配合物进行了体外抗肿瘤活性确定研究，确认了邻甲基苄基锡配合物具有一定的抗癌生物活性，也就是说上述配合物的用途是在制备抗癌药物中的应用，具体的说就是在制备抗人结肠癌、人肝癌、人乳腺癌、人子宫颈癌以及人肺癌药物中的应用。

本发明的邻甲基苄基锡配合物对人结肠癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人子宫颈癌细胞、人肺癌细胞等显示出良好的抗癌活性，本发明的邻甲基苄基锡配合物抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发新的抗癌药物提供了新途径。

附图说明

图1为邻甲基苄基锡配合物的晶体结构图。

图2为邻甲基苄基锡配合物的ir谱图。

图3为邻甲基苄基锡配合物的¹hnmr谱图。

图4为邻甲基苄基锡配合物的¹³cnmr谱图。

图5为邻甲基苄基锡配合物的¹¹⁹snnmr谱图。

图6为邻甲基苄基锡配合物的tg-dtg曲线。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例1：

邻甲基苄基锡配合物的制备：

在反应釜罐中加入0.400g(1.0mmol)二邻甲基苄基二氯化锡、0.181g(1.0mmol)对硝基苯甲酰肼、0.150g(1.0mmol)苯甲酰甲酸、0.158g(2.0mmol)吡啶及35ml溶剂无水甲醇，在温度为100℃的条件下反应60min，设置14℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为邻甲基苄基锡配合物。产率：70.2%。熔点：184~185℃(dec)。

元素分析(c24h22cln3o6sn)：计算值：c47.84，h3.68，n6.97；实测值：c47.80，h3.67，n6.99。

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¹¹⁹snnmr(187mhz,dmso-d6,δ/ppm):-452.74。

晶体学数据：单斜晶系，空间群p2(1)/n，a=1.76428(19)nm，b=0.72549(8)nm，c=1.9879(2)nm，α=γ=90°，β=95.254(2)°，z=4，v=2.5337(5)nm³，dc=1.580mg·m^-3，m(mokα)=1.157mm^-1，f(000)=1208。

实施例2：

邻甲基苄基锡配合物的制备：

在反应釜罐中加入0.400g(1.0mmol)二邻甲基苄基二氯化锡、0.185g(1.02mmol)对硝基苯甲酰肼、0.153g(1.02mmol)苯甲酰甲酸、0.079g(1.0mmol)吡啶及20ml溶剂无水甲醇，在温度为70℃的条件下反应70min，设置5℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为邻甲基苄基锡配合物。产率：73.4%。熔点：184~185℃(dec)。

元素分析(c24h22cln3o6sn)：计算值：c47.84，h3.68，n6.97；实测值：c47.80，h3.67，n6.99。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3107,3053,3020,2779,1668,1608,1593,1525,1479,1386,1321,1255,1172,1091,1001,867,852,823,738,717,688,596,555,435,418。

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¹¹⁹snnmr(187mhz,dmso-d6,δ/ppm):-452.74。

晶体学数据：单斜晶系，空间群p2(1)/n，a=1.76428(19)nm，b=0.72549(8)nm，c=1.9879(2)nm，α=γ=90°，β=95.254(2)°，z=4，v=2.5337(5)nm³，dc=1.580mg·m^-3，m(mokα)=1.157mm^-1，f(000)=1208。

实施例3：

邻甲基苄基锡配合物的制备：

在反应釜罐中加入0.400g(1.0mmol)二邻甲基苄基二氯化锡、0.190g(1.05mmol)对硝基苯甲酰肼、0.162g(1.08mmol)苯甲酰甲酸、0.119g(1.5mmol)吡啶及8ml溶剂无水甲醇，在温度为60℃的条件下反应80min，设置2℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为邻甲基苄基锡配合物。产率：68.7%。熔点：184~185℃(dec)。

元素分析(c24h22cln3o6sn)：计算值：c47.84，h3.68，n6.97；实测值：c47.80，h3.67，n6.99。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3107,3053,3020,2779,1668,1608,1593,1525,1479,1386,1321,1255,1172,1091,1001,867,852,823,738,717,688,596,555,435,418。

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¹¹⁹snnmr(187mhz,dmso-d6,δ/ppm):-452.74。

晶体学数据：单斜晶系，空间群p2(1)/n，a=1.76428(19)nm，b=0.72549(8)nm，c=1.9879(2)nm，α=γ=90°，β=95.254(2)°，z=4，v=2.5337(5)nm³，dc=1.580mg·m^-3，m(mokα)=1.157mm^-1，f(000)=1208。

实施例4：

邻甲基苄基锡配合物的制备：

在反应釜罐中加入0.400g(1.0mmol)二邻甲基苄基二氯化锡、0.190g(1.05mmol)对硝基苯甲酰肼、0.165g(1.10mmol)苯甲酰甲酸、0.040g(0.5mmol)吡啶及10ml溶剂无水甲醇，在温度为120℃的条件下反应100min，设置0.1℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为邻甲基苄基锡配合物。产率：63.7%。熔点：184~185℃(dec)。

元素分析(c24h22cln3o6sn)：计算值：c47.84，h3.68，n6.97；实测值：c47.80，h3.67，n6.99。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3107,3053,3020,2779,1668,1608,1593,1525,1479,1386,1321,1255,1172,1091,1001,867,852,823,738,717,688,596,555,435,418。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.31(d,j=8.5hz,2h),8.18(d,j=8.2hz,2h),7.53(s,1h),7.30(s,2h),7.22(s,2h),6.84(s,4h),3.95(s,2h),2.63(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,dmso-d6,δ/ppm):170.64,161.06,149.85,146.58,137.56,135.91,135.00,131.56,131.45,131.25,129.94,129.78,129.39,127.78,125.84,125.73,123.87,48.52,34.50,19.71。

¹¹⁹snnmr(187mhz,dmso-d6,δ/ppm):-452.74。

晶体学数据：单斜晶系，空间群p2(1)/n，a=1.76428(19)nm，b=0.72549(8)nm，c=1.9879(2)nm，α=γ=90°，β=95.254(2)°，z=4，v=2.5337(5)nm³，dc=1.580mg·m^-3，m(mokα)=1.157mm^-1，f(000)=1208。

实施例5：

邻甲基苄基锡配合物的制备：

在反应釜罐中加入0.800g(2.0mmol)二邻甲基苄基二氯化锡、0.371g(2.05mmol)对硝基苯甲酰肼、0.315g(2.10mmol)苯甲酰甲酸、0.016g(0.2mmol)吡啶及65ml溶剂无水甲醇，在温度为80℃的条件下反应80min，设置20℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为邻甲基苄基锡配合物。产率：57.6%。熔点：184~185℃(dec)。

元素分析(c24h22cln3o6sn)：计算值：c47.84，h3.68，n6.97；实测值：c47.80，h3.67，n6.99。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3107,3053,3020,2779,1668,1608,1593,1525,1479,1386,1321,1255,1172,1091,1001,867,852,823,738,717,688,596,555,435,418。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.31(d,j=8.5hz,2h),8.18(d,j=8.2hz,2h),7.53(s,1h),7.30(s,2h),7.22(s,2h),6.84(s,4h),3.95(s,2h),2.63(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,dmso-d6,δ/ppm):170.64,161.06,149.85,146.58,137.56,135.91,135.00,131.56,131.45,131.25,129.94,129.78,129.39,127.78,125.84,125.73,123.87,48.52,34.50,19.71。

¹¹⁹snnmr(187mhz,dmso-d6,δ/ppm):-452.74。

晶体学数据：单斜晶系，空间群p2(1)/n，a=1.76428(19)nm，b=0.72549(8)nm，c=1.9879(2)nm，α=γ=90°，β=95.254(2)°，z=4，v=2.5337(5)nm³，dc=1.580mg·m^-3，m(mokα)=1.157mm^-1，f(000)=1208。

试验例：

本发明的邻甲基苄基锡配合物，其体外抗癌活性测定是通过mtt实验方法实现的。

mtt分析法：

以代谢还原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性mtt还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（dmso）能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。

采用mtt法来测定实施例1制备的邻甲基苄基锡配合物对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、人乳腺癌细胞（mcf7）、人子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）的抑制活性。

细胞株及培养体系：colo205、hepg2、mcf7、hela和nci-h460细胞株取自美国组织培养库（atcc）。用含10%胎牛血清的rpmi1640（gibico公司）培养基，在5%（体积分数）co2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。

测试过程：将测试药液（0.1nm~10um）按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物实验组（分别加入不同浓度的测试药）、对照组（只加培养液和细胞，不加测试药）和空白组（只加培养药，不加细胞和测试药）。将加药后的孔板置于37℃，5%co2培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了72h后的孔板中，每孔加mtt40ul（用d-hanks缓冲液配成4mg/ml）。在37℃放置4h后，移去上层清液。每孔加150uldmso，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度。

数据处理：数据处理使用graphpadprismversion7.0程序，配合物ic50通过程序中具有s形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。

各实施例制备的邻甲基苄基锡配合物以mtt法对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、人乳腺癌细胞（mcf7）、人子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）细胞株进行分析，测定其ic50值，平均结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，以本发明的邻甲基苄基锡配合物用作抗癌药物，对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、人乳腺癌细胞（mcf7）、人子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）具有一定的药效，可作为抗癌药物的候选化合物。

表1邻甲基苄基锡配合物抗癌药物体外活性测试数据。