本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及到一种有机化合物的制备方法，具体为一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺。
背景技术：
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗hiv/aids新药度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦(德罗格韦,dolutegravir,tivicay)是英国制药巨头葛兰素史克(gsk)旗下抗hiv新药，2013年8月12日美国食品和药物管理局(fda)批准用于既往已治疗过、或初治hiv-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。dolutegravir是日服一次的药物,在iii期临床试验中达到了与默沙东hiv/aids药物雷特格韦(raltegravir,isentress)相匹敌的疗效。雷特格韦日服2次,这2者均为hiv整合酶的抑制剂。fda的官员表示，艾滋病感染人群需要依据个人具体情况进行有针对性的治疗，tivicay将为患者提供新的选择。在一年前进行的一项研究中，患者接受48周的tivicay治疗后，有88％的患者病情有明显改善，优于gilead公司的atripla。分析师预计，dolutegravir有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物，同时将成为吉利德生物公司(gileadsciences)世界最畅销hiv复合药物atripla的强有力竞争者。4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为度鲁特韦的起始原料，其高品质、低成本的合成方法的研究具有重要的意义。
目前，文献报导的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法主要有以下几种：
1、美国专利us4564696报导的方法为：甲醇钠做碱，乙腈为反应溶剂，室温条件下，滴加4-氯乙酰乙酸甲酯，滴加完毕后，在68-70℃下反应，盐酸调节ph值，提取，减压蒸馏得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。该方法使用的溶剂为乙腈，毒性较大，并且在后处理过程中，由于乙腈易溶于水，产品很难被提取出来，造成收率较低。其路线为：
2、部分专利以氢化钠为碱，thf为溶剂，在室温下反应得到目标产物。该方法使用了氢化钠，工业化生产具有很高的危险性，并且该路线的成本较高。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明公开了一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺，实现有效的高品质、低成本的合成。
为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：
一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺，包括以下工艺步骤：第一步，采用无水甲苯为溶剂，在溶剂中加入甲醇钠的甲醇溶液为碱，室温下，在溶剂中滴加4-氯乙酰乙酸甲酯，滴加完毕后，搅拌，搅拌过程中加热至65-70摄氏度，反应3-5小时，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐，其反应式为：
第二步，钠盐经酸化，酸调节ph5-6，搅拌30min，调节ph至3-4，得到甲苯层和水层，甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到纯度99％的目标产物，其反应式为：
进一步的，第一步中，4-氯乙酰乙酸甲酯和甲醇钠摩尔比为1:1-1:2.5。
进一步的，第一步中，反应过程中通入氮气保护。
进一步的，第一步中，甲醇钠的甲醇溶液为27-30％的甲醇钠的甲醇溶液。
进一步的，第二步中酸化所用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸的其中一种。
进一步的，第一步中，在20-25摄氏度下滴加4-氯乙酰乙酸甲酯。
进一步的，第二步中，调节ph至3-4，得到甲苯层和水层后，水层用甲苯提取一次，然后与甲苯层合并。
本发明具有如下优点：
本发明于传统方法相比，具有反应选择性好、操作简便、收率高、副产物少等优点,适用于规模化生产。工业化生产安全可靠，并且该路线的成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
氮气保护下，于5l的四口烧瓶中，加入无水甲苯1500ml，30％的甲醇钠的甲醇溶液400g(2.2mol)，20-25℃下滴加4-氯乙酰乙酸甲酯150.6克(1.0mol)，滴加完毕后，与室温下继续搅拌2小时；加热至65～70℃，保温3h，冷却至室温，产生大量白色固体。2n盐酸调节ph至5-6，继续搅拌30min中。2n盐酸调节ph至3-4，分出甲苯层；水层用甲苯500ml提取一次。合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。减压蒸馏，除去甲苯，得到粗品。粗品减压蒸馏(90-100℃/10mmhg),得到无色透明液体108克，gc纯度99％，收率74％。
产品h谱：
1h-nmr(400mhz,cdcl3,δppm):4.08(s,2h),3.75(s,3h),3.53(s,2h),3.41(s,3h)。
实施例2
氮气保护下，于5l的四口烧瓶中，加入无水甲苯1500ml，30％的甲醇钠的甲醇溶液185g(1.0mol)，20-25℃下滴加4-氯乙酰乙酸甲酯150.6克(1.0mol)，滴加完毕后，与室温下继续搅拌2小时；加热至65～70℃，保温3h，冷却至室温，产生大量白色固体。乙酸调节ph至6，继续搅拌30min中。2n盐酸调节ph至3-4，分出甲苯层；水层用甲苯500ml提取一次。合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。减压蒸馏，除去甲苯，得到粗品。粗品减压蒸馏(90-100℃/10mmhg),得到无色透明液体58克，gc纯度99％，收率40％。
产品h谱：
1h-nmr(400mhz,cdcl3,δppm):4.08(s,2h),3.75(s,3h),3.53(s,2h),3.41(s,3h)。
实施例3
氮气保护下，于5l的四口烧瓶中，加入无水甲苯1500ml，30％的甲醇钠的甲醇溶液400g(2.2mol)，20-25℃下滴加4-氯乙酰乙酸甲酯150.6克(1.0mol)，滴加完毕后，与室温下继续搅拌2小时；加热至65～70℃，保温3h，冷却至室温，产生大量白色固体。乙酸调节ph至6，继续搅拌30min中。2n盐酸调节ph至3-4，分出甲苯层；水层用甲苯500ml提取一次。合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。减压蒸馏，除去甲苯，得到粗品。粗品减压蒸馏(90-100℃/10mmhg),得到无色透明液体110克，gc纯度99％，收率75％。
产品h谱：
1h-nmr(400mhz,cdcl3,δppm):4.08(s,2h),3.75(s,3h),3.53(s,2h),3.41(s,3h)。
实施例4
氮气保护下，于5l的四口烧瓶中，加入无水甲苯900ml，30％的甲醇钠的甲醇溶液400g(2.2mol)，20-25℃下滴加4-氯乙酰乙酸甲酯150.6克(1.0mol)，滴加完毕后，与室温下继续搅拌2小时；加热至65～70℃，保温3h，冷却至室温，产生大量白色固体。乙酸调节ph至6，继续搅拌30min中。2n盐酸调节ph至3-4，分出甲苯层；水层分别用甲苯500ml提取两次。合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。减压蒸馏，除去甲苯，得到粗品。粗品减压蒸馏(90-100℃/10mmhg),得到无色透明液体95克，gc纯度99％，收率65％。
产品h谱：
1h-nmr(400mhz,cdcl3,δppm):4.08(s,2h),3.75(s,3h),3.53(s,2h),3.41(s,3h)。
实施例5
氮气保护下，于2l的四口烧瓶中，加入无水甲苯1500ml，甲醇钠20g(2.2mol)，20-25℃下滴加4-氯乙酰乙酸甲酯150.6克(1.0mol)，滴加完毕后，与室温下继续搅拌2小时；加热至65～70℃，保温3h，冷却至室温，产生大量白色固体。乙酸调节ph至6，继续搅拌30min中。2n盐酸调节ph至3-4，分出甲苯层；水层用甲苯500ml提取一次。合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。减压蒸馏，除去甲苯，得到粗品。粗品减压蒸馏(90-100℃/10mmhg),得到无色透明液体100克，gc纯度99％，收率68％。
产品h谱：
1h-nmr(400mhz,cdcl3,δppm):4.08(s,2h),3.75(s,3h),3.53(s,2h),3.41(s,3h)。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。