一种氘代二苯氨基嘧啶类化合物的制备方法及其晶型与流程

本发明属于医药
技术领域：
，尤其涉及一种高纯度氘代二苯氨基嘧啶类化合物的制备方法及其晶型，本发明还提供包含本发明的化合物的医药组合物，及使用组合物治疗各种疾病的方法。
背景技术：
：alk激酶是一个潜在的抗肿瘤药物靶点。首个针对alk融合基因的小分子抑制剂是辉瑞研制的克唑替尼，尽管它在alk阳性非小细胞肺癌患者获得60-74％的客观应答率和良好的中位无进展生存期(8-11个月)，但是大部分患者在治疗1年后出现疾病复发，即产生获得性耐药，导致克唑替尼在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效十分有限。目前亟需克服患者对alk抑制剂的固有耐药和获得性耐药。有数个第二代alk抑制剂能够克服对克唑替尼治疗耐药的不足，但是仍然对有些突变无效。需要改进或替代的方法来制备有效的化合物，该化合物显示对于治疗与alk介导相关的疾病具有改善的药代动力学和/或药效学特征。发明概述本发明涉及(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-yl)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(式(a)化合物)的制备方法，其关键中间体化合物(d)的制备方法。本发明还涉及式(a)化合物的晶型i，以及包含该晶型i的药物组合物，使用该晶型i治疗alk介导癌症的方法，以及制药用途。具体地，本发明提供的制备式(a)化合物的方法，环境友好，原子经济性好，原料便宜易得，使用酸量少，反应通常加热情况即可，不需要微波反应，方便工业化，后处理简单，不需要柱层析，后处理提纯过程中析出晶体即为成药晶型，避免再次重结晶步骤，收率高。本发明提供的制备式(d)化合物的方法，使用最常用的工业级二氯甲烷为溶剂，避免使用强致癌性溶剂二氯乙烷，使用环境更友好的分子筛为吸收剂，原子经济性更好，后处理只需要萃取及反萃即可，操作简便，不需要柱层析，收率更高。本发明提供的制备式(e)化合物的方法，原料便宜易得，条件温和(使用丙酮/水做溶剂，naoh做碱)，所用试剂更经济、环保，原子经济性更高，不需要柱层析，后处理过程更方便，在去保护过程，我们只使用酸的有机溶剂，并且生成的产物过滤即可，不涉及到重金属及加氢过程，反应简便、安全，易于操作。具体此，(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-yl)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(式(a)化合物)，具有下式：该化合物已被证明具有alk抑制活性(中国专利公布号cn106188138a和pct公布号wo2017092413，其全部内容通过引用并入本文)。本文提供了制备式(a)化合物的方法：在一方面，提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面的步骤：a)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基；b)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和c)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：在另一方面，提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面的步骤：a)在足以形成式(f)化合物的反应条件下，使式(h)化合物与式(g)化合物接触：其中，x选自卤素；b)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基；c)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和d)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：在另一方面，提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面的步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；b)在足以形成式(j)化合物的反应条件下，使式(k)化合物与脱保护剂接触：c)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，氘甲基化式(j)化合物：d)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和e)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：在另一方面，提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面的步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；b)在足以形成式(p)化合物的反应条件下，还原式(k)化合物：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；c)在足以形成式(o)化合物的反应条件下，使式(p)化合物与式(b)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；d)在足以形成式(n)化合物的反应条件下，使式(o)化合物与脱保护剂接触：：e)在足以形成式(a)化合物的反应条件下，氘甲基化式(n)化合物。在另一方面，本发明提供制备式(d)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基。在另一方面，本发明提供制备式(d)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；b)在足以形成式(j)化合物的反应条件下，使式(k)化合物与脱保护剂接触：c)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，氘甲基化式(j)化合物：在另一方面，本发明提供制备式(e)化合物的方法：在另一方面，本发明提供制备式(f)化合物的方法：在足以形成式(f)化合物的反应条件下，使式(h)化合物与式(g)化合物接触：其中，x选自卤素，在另一方面，本发明提供晶体(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(式(a)化合物)晶型i，其特征在于x射线粉末衍射图包括以下峰：6.099、9.584、17.216、18.801、19.321、20.062、27.601°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上使用波长为的cu-kα辐射测定。在另一方面，本发明提供晶体(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(式(a)化合物)晶型i的制备方法，所述方法包括如下步骤：a)将式(a)化合物成盐；b)式(a)化合物的盐在30℃到回流温度的情况下溶于水；c)在一定温度下，加入碱；d)0.5-20小时内降温到0-20℃，析出的晶体。在另一方面，本发明提供了含有晶体式(a)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本晶体式(a)化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本晶体式(a)化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本晶体式(a)化合物以预防有效量提供。在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与晶体式(a)化合物进行混合，从而形成药物组合物。在另一方面，本发明提供了含有晶体式(a)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其他治疗剂。在另一方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗alk突变导致的癌症相关病症的方法，所述方法包括给予受试者有效剂量的本发明化合物。在具体的实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌、乳腺癌、神经肿瘤(诸如胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤)；食道癌、软组织癌(诸如横纹肌肉瘤等)；各种形式的淋巴瘤，诸如已知为间变性大细胞淋巴瘤(alcl)的非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)；各种形式的白血病。在优选实施方案中，非小细胞肺癌为alk阳性的非小细胞肺癌。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。附图说明图1显示了式(a)化合物晶型i的x射线粉末衍射(xrpd)。图2显示了式(a)化合物晶型i的差示扫描量热仪(dsc)曲线和热重分析(tga)曲线。具体实施方式定义和缩略语本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。本文中，如无特别说明，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。本文中，术语“独立地选自”是多个基团分别选自某些取代基，并且各基团之间没有相互联系，例如“m,n独立地选自0或1”，是指m选自0或1，n选自0和1，并且m和n之间没有相互联系。如本文所用，术语“本发明化合物”指式(i)所示的化合物。该术语还包括及式(i)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。其中，术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，berge等人在j.pharmaceuticalsciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2h，3h，13c，14c，15n，17o，18o，31p，32p，35s，18f以及36cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3h和14c的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3h和碳-14，即14c，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。缩略语mes：甲磺酰基ts：对甲苯磺酰基dipea：n,n-二异丙基乙胺tea：三乙胺nmm：n-甲基吗啉dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯dmac：n,n-二甲基乙酰胺dmso：二甲亚砜dmf：n,n-二甲基甲酰胺nmp：n-甲基吡咯烷酮boc：叔丁氧羰基cbz：苄氧羰基fmoc：芴甲氧羰基alloc：烯丙氧基羰基teco：2-(三甲基甲硅烷基)乙基乙酸酯bn：苄基制备方法可以使用本文公开的方法及其常规改进来进行本发明的方法，根据本文的公开内容以及本领域熟知的方法，这些修改将是显而易见的。除了本文教导的之外，可以使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物(例如式(a)和式(d))的合成可以按照以下实施例所述来完成。根据本发明的化合物的典型实施方案可以利用以下描述的一般反应方案进行合成。根据本文的描述将会显而易见的是，一般方案可以通过用具有相似结构的其他物质代替起始原料来改变，从而生成相应不同的产物。给定其中定义了取代基的所需产物，通常可以通过检查确定所需的起始原料。起始原料通常从商业来源获得或者使用公开的方法合成。为了合成本公开的实施方案的化合物，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的鉴别。鉴于本文的实施例，最终产物的性质通常将通过简单的检查过程显现所需起始原料的特性。本公开的化合物可以使用例如下面的一般方法和过程由容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最优的反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员通过常规优化程序可以确定条件。此外，本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将该化合物作为纯的立体异构体制备，或将其分离为纯的立体异构体，即作为独立的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集混合物)都被包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的任选的活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。下列反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的修饰来制备。例如，许多起始原料可获自商业供应商，如上海特伯化学科技有限公司(中国上海)、萨恩化学技术(上海)有限公司(中国上海)、上海厚璞化学科技有限公司(中国上海)、上海晋鲁医药科技有限公司(中国上海)、安徽德信佳生物医药有限公司(中国安徽)、天津法莫西医药科技有限公司(中国天津)、湖南和众医药科技有限公司(中国湖南)。其它可通过标准参考文献中所述的操作或其显而易见的修改方案而制备，如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis(johnwiley和sons，1991)、rodd’schemistryofcarboncompounds(elseviersciencepublishers,1989)、organicreactions(johnwiley和sons,1991)、march’sadvancedorganicchemistry(johnwiley和sons,5thedition,2001)和larock’scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.,1989)。在每个示例性的方案中，将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离可能是有利的。每个步骤或一系列步骤的希望的产物被通过本领域常见的技术分离和/或纯化(下面称为分离)成所需的均质程度。典型地，这样的分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括任意数目的方法，包括例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高、中和低压液相色谱法和设备；小规模的分析色谱；模拟移动床(smb)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。另一类分离方法涉及用选择与所述产物、未反应的起始原料、反应副产物等结合或分离的试剂处理混合物。这样的试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)、碱(在酸性物质的情况下)、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液例子萃取试剂(lix)等。选择适当的分离方法取决于所涉及的物质的性质。例如，蒸馏和升华中的沸点和分子量，色谱法中极性官能团的存在或不存在，多相萃取中的酸性和碱性介质中材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。基本上不含其立体异构体的单一立体异构体，例如对映体，可以通过外销旋混合物的拆分来得到，所述拆分使用例如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体的方法(stereochemistryofcarboncompounds，(1962)，e.l.eliel,mcgrawhill；lochmuller,c.h.,(1975)j.chromatogr.,113:(3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和拆分，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性的非对映异构体盐，并通过分级结晶或其它方法分离；(2)与手性衍生化试剂形成费对映异构体化合物，分离非对映异构体，和转化成纯的立体异构体；和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。如上所述，本公开在一些实施方案中提供制备式(a)化合物的方法。方案1表示式(a)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。预期方案1中所示的示例性合成特别有利的。方案1在一个实施方案中，本发明提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基；b)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和c)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：在一些实施方案中，步骤a)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化铝锂；优选地，其中所述的还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，步骤a)的反应条件包括吸水剂或脱水剂；优选地，其中所述的吸水剂选自分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化钙和氯化钙；优选地，其中所述的吸水剂选自分子筛；优选地，其中所述的吸水剂为分子筛；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、钛酸四丁酯和钛酸四丙酯；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯。在一些实施方案中，步骤a)的反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm和dbu的有机碱；优选地，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾的无机碱；优选地，其中所述的碱选自氢化钙的碱土金属碱；优选地，其中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝的有机金属碱；更优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm、dbu、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，最优选地，其中所述的碱选自dipea或碳酸钾。在一些实施方案中，步骤a)中，式(e)化合物与式(f)化合物的投料比为0.8/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1.3/1(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤a)中，反应溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，步骤b)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵或氯化亚锡；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2或还原铁粉-氯化铵。在一些实施方案中，步骤c)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。在一些实施方案中，步骤c)中，该酸的用量是式(b)化合物的1.3-2倍(摩尔比)，优选地为1.5倍(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤c)中，式(c)化合物与式(b)化合物的投料比为0.8/1至1.2/1(摩尔比)，优选地为1/1(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤c)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf和nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。在一些实施方案中，步骤c)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。在一个实施方案中，本发明提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(f)化合物的反应条件下，使式(h)化合物与式(g)化合物接触：其中，x选自卤素，b)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基；c)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和d)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：在一些实施方案中，步骤a)的反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm或dbu的有机碱；优选地，其中所述的碱选自dipea。在一些实施方案中，步骤b)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化铝锂；优选地，其中所述的还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，步骤b)的反应条件包括吸水剂或脱水剂；优选地，其中所述的吸水剂选自分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化钙或氯化钙；优选地，其中所述的吸水剂选自分子筛；优选地，其中所述的吸水剂为分子筛；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、钛酸四丁酯或钛酸四丙酯；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯。在一些实施方案中，步骤b)的反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm和dbu的有机碱；优选地，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾的无机碱；优选地，其中所述的碱选自氢化钙的碱土金属碱；优选地，其中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝的有机金属碱；更优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm、dbu、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；最优选地，其中所述的碱选自dipea或碳酸钾。在一些实施方案中，步骤b)中，式(e)化合物与式(f)化合物的投料比为0.8/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1.3/1(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤b)中，反应溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，步骤c)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵或氯化亚锡；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2或还原铁粉-氯化铵。在一些实施方案中，步骤d)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。在一些实施方案中，步骤d)中，该酸的用量是式(b)化合物的1.3-2倍(摩尔比)，优选地为1.5倍(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤d)中，式(c)化合物与式(b)化合物的投料比为0.8/1至1.2/1(摩尔比)，优选地为1/1(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤d)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf和nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。在一些实施方案中，步骤d)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。方案2表示式(a)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。预期该示例性合成可以提供制备式(d)化合物另一种有效和汇集的合成方法。下面讨论方案2中使用的具体反应条件和试剂。方案2在一个实施方案中，本公开提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；b)在足以形成式(j)化合物的反应条件下，使式(k)化合物与脱保护剂接触：c)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，氘甲基化式(j)化合物：d)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和e)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：在一些实施方案中，步骤a)反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述的碱选自碳酸钾。在一些实施方案中，步骤a)反应溶剂选自dmac、dmf、nmp、dmso，或者以上混合形成的溶剂；优选地，反应溶剂为dmf。在一些实施方案中，步骤a)反应温度为约60℃至约120℃；优选地，反应温度为约70℃。在一些实施方案中，步骤b)反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，无机酸的醇溶液为盐酸的异丙醇溶液。在一些实施方案中，步骤c)所述的氘甲基化试剂选自三氘代碘甲烷、氘代甲醛重水溶液和nabd3cn、氘代多聚甲醛和氘代甲酸、氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自三氘代碘甲烷；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自氘代甲醛重水溶液和nabd3cn；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自氘代多聚甲醛和氘代甲酸；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)。在一些实施方案中，步骤d)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵和氯化亚锡；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2或还原铁粉-氯化铵。在一些实施方案中，步骤e)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。在一些实施方案中，步骤e)中，该酸的用量是式(b)化合物的1.3-2倍(摩尔比)，优选地为1.5倍(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤e)中，式(c)化合物与式(b)化合物的投料比为0.8/1至1.2/1(摩尔比)，优选地为1/1(摩尔比)。在一些实施方案中，步骤e)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf和nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。在一些实施方案中，步骤e)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。方案3表示式(a)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。下面讨论方案3中使用的具体反应条件和试剂。方案3在一个实施方案中，本公开提供了制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；b)在足以形成式(p)化合物的反应条件下，还原式(k)化合物：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；c)在足以形成式(o)化合物的反应条件下，使式(p)化合物与式(b)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基和ts；d)在足以形成式(n)化合物的反应条件下，使式(o)化合物与脱保护剂接触：：e)在足以形成式(a)化合物的反应条件下，氘甲基化式(n)化合物。在一些实施方案中，步骤a)反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述的碱选自碳酸钾。在一些实施方案中，步骤a)反应溶剂选自dmac、dmf、nmp、dmso，或者以上混合形成的溶剂；优选地，反应溶剂为dmf。在一些实施方案中，步骤a)反应温度为约60℃至约120℃；优选地，反应温度为约70℃。在一些实施方案中，步骤b)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵和氯化亚锡；优选地，其中所述的还原剂为pd/c-h2或还原铁粉-氯化铵。在一些实施方案中，步骤c)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。在一些实施方案中，步骤c)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf或nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。在一些实施方案中，步骤c)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。在一些实施方案中，步骤d)反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，无机酸的醇溶液为盐酸的异丙醇溶液。在一些实施方案中，步骤e)所述的氘甲基化试剂选自三氘代碘甲烷、氘代甲醛重水溶液和nabd3cn、氘代多聚甲醛和氘代甲酸、氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自三氘代碘甲烷；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自氘代甲醛重水溶液和nabd3cn；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自氘代多聚甲醛和氘代甲酸；优选地，其中所述的氘甲基化试剂选自氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)。化合物在其它实施方案中，本公开提供了可用于本文所述方法的中间体化合物。因此，例如一个实施方案是式(c)化合物：另一个实施方案是式(d)化合物：另一个实施方案是式(j)化合物：另一个实施方案是式(k)化合物：另一个实施方案是式(p)化合物：另一个实施方案是式(f)化合物：另一个实施方案是式(l)化合物：另一个实施方案是式(o)化合物：另一个实施方案是式(n)化合物：晶型本发明提供如本文指定式(a)化合物的结晶形式。结晶式(a)化合物晶型i的特征为包括以下峰的x-射线粉末衍射图：6.099、9.584、17.216、18.801、19.321、20.062、27.601°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。在一些实施方案中，结晶式(a)化合物晶型i的特征为包括以下峰的x-射线粉末衍射图：6.099、8.575、9.584、11.321、14.34、17.216、18.801、19.321、20.062、21.841、23.940、27.601°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上使用波长为的cu-kα辐射测定。在一些实施方案中，结晶式(a)化合物晶型i的特征为包括以下峰的x-射线粉末衍射图：6.099、8.575、9.584、10.779、11.321、11.958、13.435、14.046、14.34、15.881、17.216、18.801、19.321、20.062、20.922、21.841、22.52、23.059、23.940、24.357、25.379、26.259、27.601、29.179、32.080°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上使用波长为的cu-kα辐射测定。在一些实施方案中，结晶式(a)化合物晶型i特征还在于其基本上如图1所示的全(full)x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶式(a)化合物晶型i的特征为差示扫描量热法(dsc)曲线包含在约213.2℃的溶解温度。结晶式(a)化合物晶型i的特征还在于其基本上如图2所示的dsc曲线。制备晶体的方法本发明提供如本文指定式(a)化合物晶型i的制备方法，所述方法包括如下步骤：a)将式(a)化合物成盐；b)式(a)化合物的盐在30℃到回流温度的情况下溶于水；c)在一定温度下，加入碱；d)0.5-20小时内降温到0-20℃，析出的晶体。在一些实施方案中，步骤a)中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐；优选地，盐选用盐酸盐。在一些实施方案中，步骤b)中所述的水选自蒸馏水、去离子水和饮用水；所用水的体积为式(a)化合物盐质量的1至20倍。在一些实施方案中，步骤c)中所述的碱选自无机碱、有机碱或有机金属碱；优选地，无机碱选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；优选地，有机金属碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、异丙醇铝；优选地，有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、n-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；优选地，其中所述的碱选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；更优选地，其中所述的碱选自氨水或者氢氧化钠。在一些实施方案中，步骤c)中温度为约60℃至约100℃。药物组合物、制剂和试剂盒在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明结晶式(a)化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明结晶式(a)化合物、其它治疗剂，以及含有本发明结晶式(a)化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明结晶式(a)化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明结晶式(a)化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。下列制剂实施例说明可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。示例性的制剂1-片剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为0.3-30mg片剂(每个片剂含有0.1-10mg活性化合物)。示例性的制剂2-片剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为30-90mg片剂(每个片剂含有10-30mg活性化合物)。示例性的制剂3-片剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为90-150mg片剂(每个片剂含有30-50mg活性化合物)。示例性的制剂4-片剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为150-240mg片剂(每个片剂含有50-80mg活性化合物)。示例性的制剂5-片剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为240-270mg片剂(每个片剂含有80-90mg活性化合物)。示例性的制剂6-片剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为270-450mg片剂(每个片剂含有90-150mg活性化合物)。示例性的制剂7-片剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为450-900mg片剂(每个片剂含有150-300mg活性化合物)。示例性的制剂8-胶囊剂：可以将干粉形式的本发明结晶式(a)化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将该混合物填充到250mg胶囊中(每个胶囊含有125mg活性化合物)。示例性的制剂9-液体：可以将本发明结晶式(a)化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且可将得到的混合物共混，通过no.10筛目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后，可以加入充足的水，得到5ml的总体积。示例性的制剂10-注射剂：可以将本发明结晶式(a)化合物溶解或悬浮在缓冲无菌盐水可注射的水性介质中，达到约5mg/ml的浓度。给药本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。通常，给予有效量的本文所提供的结晶式(a)化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的结晶式(a)化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过iv静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过iv静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于remington’spharmaceuticalsciences,17thedition,1985,mackpublishingcompany,easton,pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在remington’spharmaceuticalsciences中找到。本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作captisol。参见，例如，u.s.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。治疗方法本发明提供了给需要治疗的受试者给药结晶式(a)化合物，或给药本发明所述的药物组合物用于治疗癌症。在一些实施方案中，癌症是alk驱动的癌症。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。“治疗有效量”是有效检测杀死或抑制癌症细胞的生长或扩散；重量的大小或数目；或癌症的水平、阶段、进展或严重程度的其它度量的量。所需的精确量可根据对象不同而改变，这取决于对象的种族、年龄和总体健康状况、疾病的严重程度、特定的抗癌剂、其施用模式、与其它疗法的联合治疗等。本文公开了具有生物性质的化合物，所述生物性质使得它们成为用于治疗或调控可涉及激酶的疾病、此类疾病的症状或者由激酶介导的其它生理学事件的影响的目标。例如本文公开的多种化合物可抑制alk、fak和c-met的酪氨酸激酶活性，尤其据信介导癌症的生长、发展和/或转移的酪氨酸激酶。还发现如本文公开的多种化合物针对癌症细胞系具有有效的体外活性。因此，此类化合物用于治疗癌症(包括实体瘤以及淋巴瘤且包括得其它疗法有抗性的癌症)的目标。在一些实施方案中，癌症是alk驱动的癌症。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施方案中，癌症是alk阳性的nsclc。在一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性alk阳性nsclc。在一些实施方案中，癌症/患者之前已经用克唑替尼或另一种酪氨酸激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，癌症/患者之前未用alk抑制剂治疗。此类癌症包括但不限于乳腺癌、非小细胞肺癌、神经肿瘤(诸如胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤)；食道癌、软组织癌(诸如横纹肌肉瘤等)；各种形式的淋巴瘤，诸如已知为间变性大细胞淋巴瘤(alcl)的非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)；各种形式的白血病；且包括为alk或c-met介导的癌症。间变性淋巴瘤激酶(alk)是跨细胞膜受体酪氨酸激酶，其属于胰岛素受体亚家族。alk受体酪氨酸激酶(rtk)由于其参与已知为间变性大细胞淋巴瘤(alcl)的人非霍奇金氏淋巴瘤亚型而被最初鉴别。alk通常在哺乳动物细胞中具有受限的分布，发现其在胚胎发育期间仅在神经系统中处于显著水平，表明了alk在脑发育中的作用。除了其在正常发育中的作用之外，已在源自多种肿瘤的细胞系中检测到全长正常alk的表达，诸如神经胶母细胞瘤、神经外胚层肿瘤和胶质母细胞瘤以及乳腺癌和黑素瘤系。与其它rtk一样，易位影响alk基因，从而导致原细胞融合激酶表达，其最常见的是npm-alk。例如，约百分之六十的间变性大细胞淋巴瘤(alcl)与产生由核仁磷酸蛋白(nmp)alk的胞内结构域组成的融合蛋白的染色体突变相关。这种突变体蛋白，npm-alk，具有组成型活性酪氨酸激酶结构域，所述结构域通过激活下游效应子负责其致癌性质。实验数据已经证明组成型活性alk的异常表达直接涉及alcl的发病并且alk的此种抑制可显著阻碍alk阳性淋巴癌细胞的生长。组成型激活的嵌合alk已证明存在于约60％的炎性肌纤维母细胞瘤(imt)(一种缓慢生长的肉瘤，其主要影响儿童和年轻人)中。此外，当前报道已经描述在食管的鳞状细胞癌(scc)的情况下出现了变型alk融合体tpm4-alk。因此，alk是涉及非造血系统恶性肿瘤和造血系统恶性肿瘤两者中的瘤形成的rtk的少数实例之一。最近，已显示染色体2p内的倒置导致非小细胞肺癌细胞中包含刺皮动物微管相关蛋白一样4(eml4)基因和间变性淋巴瘤激酶(alk)基因的一部分的融合基因形成。在一些实施方案中，alk抑制剂当作为单一治疗剂或与当前化疗组合用于alcl、imt、增殖性病症、胶质母细胞瘤和本文引用的其它可能的实体肿瘤时可创造出持久治愈，或者作为单一治疗剂可用于预防在需要此类治疗的患者中复发的维持作用中。如本文公开的化合物可作为其中化合物是唯一的活性药剂的治疗方案的一部分施用，或与作为组合疗法的一部分的一种或多种其它治疗剂联用。当作为组合疗法的一种组分施用时，可将正在施用的治疗剂配制为在不同的时间点(如在彼此72小时、48小时或24小时内)同时或依序施用单独的组合物，或可将治疗剂一起配制为单一药物组合物并同时施用。因此，本发明化合物的施用可结合本领域技术人员已知的预防或治疗癌症的至少一种另外的治疗(诸如放射疗法或细胞抑制剂、细胞毒性剂、其他抗癌剂和其它药物)以缓解癌症的症状或任何药物副作用。另外的治疗剂的非限制性实例包括适用于免疫疗法的药剂(诸如，例如pd-1或pdl-1抑制剂)、抗血管新生的药剂(诸如，例如贝伐单抗)和/或化疗的药剂。如果配制为固定剂量，此类组合产物采用在可接受的剂量范围内的如本文公开的化合物。当组合制剂适当时，如本文公开的化合物可与其它抗癌剂或细胞毒性剂依序施用。如本文公开的化合物可在其它抗癌剂或细胞毒性剂施用之前、同时或之后施用。当前，原发性肿瘤的标准治疗由手术切除、随后适当时放射或化疗组成，且通常静脉内施用。通常的化疗方案由dna烷基化剂、dna嵌入剂、cdk抑制剂或微管毒药组成。所用的化疗剂量刚好低于最大耐受剂量，且因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、掉发、嗜中性粒细胞减少症等。存在大量的抗肿瘤药可用于商业用途、临床评价和临床前开发，其可经选择通过组合药物化疗用于治疗癌症。并且存在数种主要类别的此类抗肿瘤药，即抗生素型药剂、烷基化剂、抗代谢剂、抗激素剂、免疫剂、干扰素型药剂和一类的混杂药剂。其它治疗剂的实例包括但不限于一种或多种下述药物：抗癌烷化剂或嵌入试剂(如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑和异环磷酰胺)；抗代谢物(如甲氨蝶呤)；嘌呤抗结剂或嘧啶拮抗剂(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和吉西他滨)；纺锤体抑制剂(如长春碱、长春新碱、长春瑞滨河紫杉醇)；鬼臼毒素(如依托泊苷、伊立替康、托泊替康)；抗生素(如多柔比星、博莱霉素和丝裂霉素)；亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀)；无机离子(如顺铂、卡铂、奥沙利铂或oxiplatin)；酶(如天冬酰胺酶)；激素(如他莫西芬、亮丙瑞林、氟他胺或甲地孕酮)；mtor抑制剂(如西罗莫司(雷帕霉素)、temsiroliumus(cci779)、依维莫司(rad001)、ap23573或公开于美国专利7091213中的其他化合物)；蛋白酶体抑制剂(如万珂、其他蛋白酶体抑制及(如src、bcr/abl、kdr、flt3、aurora-2、糖原合成酶激酶3(gsk-3)、egfr激酶(如易瑞沙、特罗凯等)、vegf-r激酶、pdgf-r激酶等的抑制剂)；抗体、可溶性受体或抵抗癌症中涉及的受体或激素的其它受体拮抗剂(包括受体如egfr、erbb2、vegfr、pdgfr和igf-r；和药物如赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥等)等等。其它治疗药物的实例包括但不限于嘌醇、alemtuzmab、六甲密胺、氨磷汀、nastrozole、对抗前列腺特异性膜抗原的抗体(如mln-591、mln591rl和mln2704)、三氧化二砷、贝沙罗汀、博莱霉素、白消安、卡培他滨、giadelwafer、塞来考西、苯丁酸氮芥、顺铂-肾上腺素凝胶、克拉曲滨、阿糖胞苷脂质体、柔红霉素脂质体、柔红霉素、红比霉素、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、elliott’sb溶液、表柔比星、磷雌氮芥、磷酸依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、5-fu、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗-奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、伊立替康(或其它拓扑异构酶抑制剂，包括抗体如mln576(xr11576))、来曲唑、亚叶酸钙、亚叶酸钙左旋咪唑、脂质体柔红霉素、美法仑、l-pam、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素c、米托蒽醌、mln518或mln608(或其它flt-3受体酪氨酸激酶、pdfg-r或c-kit的抑制剂)、itoxantrone、紫杉醇、培加酶、喷他司丁、利妥西单抗、滑石、他莫昔芬、temozolamide、替尼泊昔、vm-26、托泊替康、托瑞米芬、2c4(或干扰her2-介导的信号的其它抗体)、维甲酸、atra、戊柔比星、长春瑞滨、或氨羟二磷酸二钠、唑来二磷酸二钠或其它二磷酸盐。实施例本发明的化合物可以利用本申请公开的方法和鉴于本申请显而易见的常规变化以及本领域中公知的方法而制备。除了本申请中教导的以外，也可以使用常规的公知的合成方法。本文中所述的化合物的合成可如下面实施例所描述那样实现。如果市购可得，试剂可以例如自萨恩化学技术(上海)有限公司或其他化学供应商处商业购买。除非另有说明，否则可以从商业来源获得以下反应的起始原料。实施例1：化合物e的合成步骤1：对甲苯磺酸甲酯-d3的合成搅拌下，氢氧化钠固体(316.77g，7.92mol)缓慢加入到水(2.0l)中，冰水浴下搅拌全溶，冷却到10℃以下，加入氘代甲醇(200g，5.55mol)，缓慢滴加入对甲苯磺酰氯(1.01kg，5.28mol)的四氢呋喃(2.0l)溶液，控制温度不高于10℃，保温搅拌反应1h，tlc(pe/ea＝5：1)监测反应完全。加入乙酸乙酯(2.0l)，搅拌分层，水层乙酸乙酯萃取(1.0lx2)，合并有机相，依次水(1.0l)、饱和碳酸钠(500ml)、饱和食盐水(500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无水油状物780g，收率78.0％，冰箱中放置成白色固体。步骤2：1-(甲基-d3)-4-哌嗪羧酸叔丁酯的合成搅拌下，氢氧化钠固体(112.74g，2.82mol)缓慢加入到水(1.0l)中，搅拌全溶，冰水浴冷却到10℃以下，加入1-boc-哌嗪(500g，2.68mol)，缓慢滴加入对甲苯磺酸甲酯-d3(533.42g，2.82mol)的丙酮(2.5l)溶液，室温下搅拌反应过夜。tcl(pe/ea＝5/1&dcm:meoh＝10：1)监测反应，对甲苯磺酸甲酯-d3反应完全，剩余少量1-boc-哌嗪，生成少量季胺盐。反应液中加入boc2o(34.21g，0.134mol)，继续搅拌反应1h，室温下减压蒸除丙酮，残留物乙酸乙酯(1.5lx3)，合并有机相，依次水(500mlx3)、饱和碳酸钠(500ml)、饱和食盐水(500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到约2.5l，冰水浴冷却，缓慢滴加入氯化氢异丙醇溶液(5m)，控制温度低于10℃，调ph到4，生成大量白色固体，氮气氛下保温搅拌半小时，过滤，乙酸乙酯(500ml)洗涤滤饼，滤饼真空干燥得1-甲基-d3-4-哌嗪羧酸叔丁酯盐酸盐380g，收率61.6％，gc纯度>95％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.45(brs,1h),3.97-3.95(m,2h),3.33-3.29(m,4h),2.95-2.93(m,2h),1.41(s,9h).步骤3：1-(甲基-d3)-哌嗪二盐酸盐(化合物e)的合成冰水浴搅拌下，向1-(甲基-d3)-4-哌嗪羧酸叔丁酯盐酸盐(500g，2.09mol)中加入氯化氢异丙醇溶液(2.1l，5m)，氮气氛下搅拌反应4小时(注意放出大量气体)。加入乙酸乙酯(4.0l)，搅拌半小时，过滤，乙酸乙酯(500ml)洗涤，滤饼氮气氛下装入烧瓶中，减压蒸出乙酸乙酯，得1-(甲基-d3)-哌嗪二盐酸盐300g，收率82.2％。实施例2：化合物a的合成及其晶体的制备化合物(g)与化合物(h)反应形成化合物(f)：将化合物g(500g，2.92mol)加入到乙腈(3.0l)中，搅拌溶清，依次加入化合物h(538.4g，3.51mol)和二异丙基乙基胺(dipea，1.13kg，8.77mol)，反应混合物氮气氛下升温到80℃，并保温搅拌反应过夜。tlc(pe/ea＝5/1)监测反应完全，冷却到室温，减压蒸除乙腈，残留物倒入搅拌的冷水(6.0l)中，析出大量黄色固体，搅拌半小时，过滤，滤饼水(1.0l)洗涤，真空干燥所得固体加入到正己烷(5.0l)中，搅拌下升温回流1h，冷却到室温，过滤、烘干得黄色固体620g，收率84.8％，hplc纯度>97％。lc-ms(apci):m/z＝251.2(m+1)+.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.03(d,j＝9.6hz,1h),6.45(dd,j＝9.6hz,j＝2.4hz,1h),6.35(d,j＝2.4hz,1h),3.97(s,3h),3.80(t,j＝4.8hz,4h),2.52(t,j＝4.8hz,4h).化合物(f)与化合物(e)反应形成化合物(d)：方法一：将化合物f(181g，0.72mol)加入到二氯甲烷(1.8l)中，搅拌溶清，依次加入化合物e(166g，0.94mol)和二异丙基乙基胺(243g，1.88mol)，搅拌10分钟，溶清，加入粉末型分子筛(144g)，搅拌10分钟，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(305g，1.44mol)，氮气保护下搅拌反应过夜。tlc(dcm/meoh＝10/1)和hplc监测反应完全，加入水(3.6l)，搅拌20分钟，通过硅藻土滤掉分子筛，滤液分出水层，二氯甲烷层水萃取(500mlx3)，合并水层，滴加入氨水(28％-30％)，调ph到10，二氯甲烷反萃(800mlx3)，合并二氯甲烷层，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得黄色固体210g，收率86.5％，hplc纯度>97％.lc-ms(apci):m/z＝338.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.01(d,j＝9.3hz,1h),6.43(dd,j＝9.3hz,j＝2.4hz,1h),6.31(d,j＝2.4hz,1h),3.98-3.94(m,5h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.47(m,9h),1.98(d,j＝12.3hz,2h),1.66-1.60(m,2h).方法二：依次将化合物e(13.58g，78.5mmol)和碳酸钾(22.57g，163.53mmol)加入到二氯甲烷(120ml)中，氮气氛下搅拌10分钟，加入化合物f(16.3g，65.41mmol)，搅拌10分钟，加入钛酸四异丙酯(93.0g，327mmol)，室温下搅拌反应过夜。加入乙醇(100ml)，冷却到10℃，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠(12.4g，197.3mmol)(注意：防止冲料)，室温搅拌反应4小时。tlc(dcm/meoh＝10/1)和hplc监测反应完全，加入碳酸氢钠水液(100ml，20％)淬灭反应，生成大量固体，通过硅藻土过滤，滤液浓缩蒸除有机溶剂，残留物二氯甲烷萃取(100mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得黄色固体20.2g，该固体石油醚/乙酸乙酯(100ml，5/1)打浆过夜，过滤，烘干得黄色固体15.6g，收率70.8％，hplc纯度>95％。lc-ms(apci):m/z＝338.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.01(d,j＝9.3hz,1h),6.43(dd,j＝9.3hz,j＝2.4hz,1h),6.31(d,j＝2.4hz,1h),3.98-3.94(m,5h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.47(m,9h),1.98(d,j＝12.3hz,2h),1.66-1.60(m,2h).还原化合物(d)形成化合物(c)：方法一：将化合物d(80g，0.237mol)加入到甲醇(800ml)中，搅拌溶清，加入湿pd/c(8.0g，10％)，抽真空，氢气置换三次，常压下加氢反应过夜。tcl(dcm/meoh＝10/1)和hplc监测反应完全，通过硅藻土滤掉pd/c，二氯甲烷(100ml)洗涤滤饼，滤液浓缩至干，再次溶液二氯甲烷(800ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得棕色固体72g，收率99.5％。lc-ms(apci):m/z＝308.2(m+1)+.方法二:将化合物d(40g，0.119mol)加入到乙醇/水(400ml，3/1)中，搅拌溶清，加入还原铁粉(39.89g，0.712mol)和氯化铵(6.3g，0.119mol)，氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应1h。tlc(dcm/meoh＝10/1)和hplc监测反应完全，冷却到室温，通过硅藻土滤掉未反应的铁粉，甲醇(50ml)洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除有机溶剂，残留水液加饱和碳酸氢钠调ph到11，二氯甲烷/甲醇(10/1)(150mlx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得棕色固体35g，收率97.8％。化合物(c)与化合物(b)反应形成化合物(a)及结晶式(a)化合物晶型i的制备：将化合物c(50g，0.163mol)加入到乙二醇单甲醚(500ml)，搅拌溶清，加入化合物b(51.3g，0163mol)，搅拌溶清，加入氯化氢异丙醇溶液(44.0g，5m)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。tlc(dcm/meoh＝10/1)和hplc监测反应完全，120℃下加入氯化氢异丙醇溶液(30.0g，5m)，搅拌30分钟，析出大量棕色固体，冷却到室温，反应混合物倒入乙酸乙酯(5.0l)中，搅拌30分钟，过滤，滤饼乙酸乙酯(100ml)洗涤得棕色固体，hplc纯度>95％。结晶式(a)化合物晶型i的制备将上述棕色固体加入去离子水(300ml)中，减压蒸除残留乙酸乙酯，水液升温到60℃，缓慢滴加入氨水(28％-30％)，调ph到11，缓慢冷却到室温并搅拌过夜。析出大量类白色固体，过滤，蒸馏水(20ml)洗涤，60℃下真空干燥过夜得该类白色固体80g，hplc纯度>99.0％。该固体加入到蒸馏水(600ml)中，搅拌下滴加入浓盐酸(35％)，调ph到3，固体全溶，升温到60℃，再次缓慢滴加入氨水(28％-30％)，调ph到11，缓慢冷却到室温并搅拌过夜，析出白色固体过滤，蒸馏水(20ml)洗涤，60℃下真空干燥过夜得该白色固体68g，收率71.1％，hplc纯度>99.5％。lc-ms(apci):m/z＝587.3(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):10.81(s,1h),8.65-8.61(m,1h),8.13-8.10(m,2h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.34-7.28(m,2h),7.18-7.15(m,2h),6.56-6.55(m,1h),6.49(dd,j＝8.7hz,j＝2.4hz,1h),3.88(s,3h),3.69-3.65(m,2h),3.00-2.94(m,7h),2.76-2.69(m,2h),2.10-2.02(m,4h),1.87(s,3h),1.85(s,3h),1.80-1.76(m,2h).实施例3：化合物(d)的替代合成化合物l与化合物m反应形成化合物k化合物m(10.0g，58.44mmol)加入到dmf(50ml)中，搅拌全溶，加入化合物l(18.89g，70.12mmol)和碳酸钾(12.11g，87.65mmol)，氮气氛下升温到70℃并保温搅拌反应过夜。tlc(pe/ea＝1/1)显示反应完全，冷却到室温，倒入冷水(500ml)中，析出大量黄色固体，过滤，水洗(100ml)，60℃真空干燥得18.0g，收率73.3％，hplc纯度>95％。lc-ms(apci):m/z＝421.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.01(d,j＝9.3hz,1h),6.43(dd,j＝9.6hz,j＝2.7hz,1h),6.31(d,j＝2.4hz,1h),3.94(s,3h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.62(m,4h),2.54-2.46(m,5h),2.32(s,3h),2.01-1.96(m,2h),1.65-1.60(m,2h),1.51(s，9h)。脱保护化合物k形成化合物j搅拌下向化合物k(15.0g，35.7mmol)中加入氯化氢异丙醇溶液(40ml，5m)，氮气氛下搅拌反应4小时。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示反应完全，加入乙酸乙酯(200ml)，搅拌20分钟，过滤，滤饼乙酸乙酯(50ml)洗涤，滤饼加入二氯甲烷(300ml)中，搅拌下滴加入氨甲醇溶液(7m)，使黄色固体全溶，调ph到10，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黄色固体10.2g，收率89.3％，hplc纯度>95％。lc-ms(apci):m/z＝321.2(m+1)+.氘甲基化化合物j形成化合物d方法一：与甲基化试剂反应直接上氘甲基将化合物j(3.2g，10mmol)加入到乙腈(50ml)中，搅拌溶清，加入三乙胺(1.2g，12mmol)，冰水浴冷却下缓慢滴加入氘代碘甲烷(1.6g，11mmol)，保温搅拌反应30分钟，tlc(dcm/meoh＝10/1)显示反应完全，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得黄色固体1.5g，收率44.5％。lc-ms(apci):m/z＝338.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.01(d,j＝9.3hz,1h),6.43(dd,j＝9.3hz,j＝2.4hz,1h),6.31(d,j＝2.4hz,1h),3.98-3.94(m,5h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.47(m,9h),1.98(d,j＝12.3hz,2h),1.66-1.60(m,2h).方法二：还原胺化法上甲基将化合物j(1.0g，3.13mmol)加入到meoh-d(10ml)中，搅拌溶清，滴加入氘代甲醛重水溶液(0.56g，3.76mmol，20％w/w)和三滴冰醋酸，氮气氛下搅拌10分钟，加入氘代氰基硼氢化钠(0.31g，4.70mmol)，继续搅拌反应1小时。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠水液(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体0.85g，收率80.6％。lc-ms(apci):m/z＝338.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.01(d,j＝9.3hz,1h),6.43(dd,j＝9.3hz,j＝2.4hz,1h),6.31(d,j＝2.4hz,1h),3.98-3.94(m,5h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.47(m,9h),1.98(d,j＝12.3hz,2h),1.66-1.60(m,2h).方法三：leuckart法上氘甲基将化合物j(1.0g，3.13mmol)加入到氘代甲酸(dcood)(720mg，15.65mmol)中，搅拌加入氘代多聚甲醛(187mg，6.26mmol)，氮气氛下升温回流并保温搅拌反应过夜。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠水液(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体0.45g，收率42.7％。lc-ms(apci):m/z＝338.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.01(d,j＝9.3hz,1h),6.43(dd,j＝9.3hz,j＝2.4hz,1h),6.31(d,j＝2.4hz,1h),3.98-3.94(m,5h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.47(m,9h),1.98(d,j＝12.3hz,2h),1.66-1.60(m,2h).方法四：催化下与醇直接反应上甲基将化合物j(1.0g，3.13mmol)加入到meoh-d4(10ml)中，搅拌溶清，加入二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ⅱ)(472mg，0.62mmol)，氮气氛下升温回流并保温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(20ml)，滤掉催化剂，滤液浓缩并过硅胶柱得黄色固体0.23g，收率21.8％。lc-ms(apci):m/z＝338.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.01(d,j＝9.3hz,1h),6.43(dd,j＝9.3hz,j＝2.4hz,1h),6.31(d,j＝2.4hz,1h),3.98-3.94(m,5h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.47(m,9h),1.98(d,j＝12.3hz,2h),1.66-1.60(m,2h).实施例4：化合物(a)的替代合成化合物l与化合物m反应形成化合物k，反应步骤如实施例3所述。还原化合物(k)形成化合物(p)：将化合物k(10g，23.8mol)加入到甲醇(100ml)中，搅拌溶清，加入湿pd/c(1.0g，10％w/w)，抽真空，氢气置换三次，常压下加氢反应过夜。tcl(dcm/meoh＝10/1)和hplc监测反应完全，通过硅藻土滤掉pd/c，二氯甲烷(100ml)洗涤滤饼，滤液浓缩至干，再次溶液二氯甲烷(800ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得棕色固体7.8g，收率84.0％。lc-ms(apci):m/z＝391.2(m+1)+.化合物p与化合物b反应形成化合物k化合物p(2.0g，5.13mol)加入到乙二醇单甲醚(20ml)，搅拌溶清，加入化合物b(1.62g，5.13mol)，搅拌溶清，加入氯化氢异丙醇溶液(0.93g，5m)，氮气氛下升温到120℃并保温搅拌反应过夜。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示反应完全，冷却到室温，加入氯化氢异丙醇溶液(0.62g，5m)，搅拌30分钟，反应液倒入乙酸乙酯(100ml)中，析出固体过滤，加入二氯甲烷(100ml)中，滴加入氨甲醇溶液(7m)调ph到10，浓缩并过硅胶柱得棕色固体0.86g，收率24.9％。lc-ms(apci):m/z＝670.2(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):10.81(s,1h),8.65-8.61(m,1h),8.13-8.10(m,2h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.34-7.28(m,2h),7.18-7.15(m,2h),6.56-6.55(m,1h),6.49(dd,j＝8.7hz,j＝2.4hz,1h),3.88(s,3h),3.03-2.94(m,2h),2.65-2.62(m,4h),2.54-2.46(m,5h),2.32(s,3h),2.01-1.96(m,2h),1.65-1.60(m,2h),1.51(s，9h).脱保护化合物o形成化合物n搅拌下向化合物o(0.86g，1.29mmol)中加入氯化氢异丙醇溶液(10ml，5m)，氮气氛下搅拌反应4小时。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示反应完全，加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌20分钟，过滤，滤饼乙酸乙酯(10ml)洗涤，滤饼加入二氯甲烷(50ml)中，搅拌下滴加入氨甲醇溶液(7m)，使黄色固体全溶，调ph到10，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黄色固体0.71g，收率96.1％。lc-ms(apci):m/z＝570.2(m+1)+.氘甲基化化合物n形成化合物a将化合物n(0.71g，1.24mmol)加入到meoh-d(8ml)中，搅拌溶清，滴加入氘代甲醛重水溶液(0.22g，1.49mmol，20％w/w)和两滴冰醋酸，氮气氛下搅拌10分钟，加入氘代氰基硼氢化钠(0.13g，1.86mmol)，继续搅拌反应1小时。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠水液(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体0.56g，收率77.1％。lc-ms(apci):m/z＝587.3(m+1)+.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):10.81(s,1h),8.65-8.61(m,1h),8.13-8.10(m,2h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.34-7.28(m,2h),7.18-7.15(m,2h),6.56-6.55(m,1h),6.49(dd,j＝8.7hz,j＝2.4hz,1h),3.88(s,3h),3.69-3.65(m,2h),3.00-2.94(m,7h),2.76-2.69(m,2h),2.10-2.02(m,4h),1.87(s,3h),1.85(s,3h),1.80-1.76(m,2h).实施例5：式(a)化合物的晶型通过xrpd、dsc和tga分析化合物(a)的结晶形式。使用panalyticalx’pertprompd衍射仪收集xrpd图谱，主要采用以下实验设置：40kv，40ma，扫描范围4-40°2θ，步长0.02°2θ。在netzschsta449f3sta449f3a-1029-m差示扫描量热仪-热重量分析仪上，使用约3～6mg的样品，在25℃-400℃的范围内以10℃/min的加热速率进行dsc分析和tga分析。1.式(a)化合物晶型i式(a)化合物晶型i如实施例2所制备。式(a)化合物晶型i由xrpd、dsc和tga表征。xrpd图谱示于图1中，xrpd图谱解析数据如表1所示。tga在约50℃以下没有显示任何重量损失，在约50℃至约200℃观察到约0.9％的重量损失，然后发生分解(图2)。dsc热分析图显示式(a)化合物晶型i溶解温度在约213.2℃(图2)。表1：式(a)化合物晶型i的xrpd图谱解析数据实施例6：具有晶型i的晶体式(a)化合物的的生物评价对晶体式(a)化合物在多个测试中进行评价以确定它们的生物学活性。(1)激酶抑制作用评价化合物配制：受试化合物溶于dmso配成20mm母液。使用前将化合物在dmso中稀释成0.1mm(100倍终浓度的稀释液)，并做3倍梯度稀释，11个浓度。加药时用缓冲液稀释成4倍终浓度的稀释液。激酶检测：配制缓冲液后，将酶与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，室温放置30分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及atp，室温反应60分钟(其中设置阴阳性对照)。反应完毕加入抗体检测，室温孵育60分钟后evnvision检测，采集数据。根据xlfit5软件进行数据分析及拟图。通过该公式(ic50＝[(abs测试-abs开始)/(abs对照-abs开始)]x100)计算ic50值。其中a表示ic50≤2nm，b表示ic50为2-5nm，c表示ic50为5-10nm。在上述激酶抑制实验中测试了晶体式(a)化合物，发现该化合物对alk和alk[l1196m]具有比未氘代brigatinib更强效的活性。测试结果归纳于如下表2中。表2：(2)细胞毒性实验采用celltiter-glo方法检测了本发明化合物对体外培养的3株细胞的体外抗增殖活性。实验结果表明本发明化合物对体外培养的eml4-alk及eml4-alkl1196m突变细胞的体外增殖具有很强的抑制作用。细胞系：baf3parental；baf3[eml4-alk](来自药明康德)和baf3[eml4-alkl1196m](来自药明康德)；其中，baf3parental用含10ng/mlil-3、0％胎牛血清、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素的rpmi1640培养基培养，baf3[eml4-alk]和baf3[eml4-alkl1196m]用含10％胎牛血清、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素的rpmi1640培养基培养。试剂和耗材：rpmi-1640(gibco,目录号a10491-01)；胎牛血清(gibco,目录号10099141)；0.25％胰蛋白酶-edta(gibco,目录号25200)；青霉素-链霉素,液体(gibco,目录号15140-122)；dmso(sigma,目录号d2650)；celltiter-glo测试试剂盒(promega，目录号g7572)，96孔板(corning,目录号3365)。具体实验方法：1、用dmso溶解被受试化合物溶解形成储存液并进行梯度稀释，得到10倍工作浓度溶液。2、将处于对数生长期的细胞用培养液稀释调整至特定细胞浓度，添加90μl细胞悬液至96孔板中，使细胞密度达到指定的浓度。置于37℃、5％二氧化碳气体培养箱中培养过夜。3、在已接种细胞的96孔板中每孔加入10μl药物溶液。被测化合物最高浓度为20μm，10个浓度，3倍梯度稀释，双复孔。4、细胞继续培养72小时后，celltiter-glo检测细胞活力。用graphpadprism软件制作量效曲线并计算ic50。在上述细胞毒性实验中测试了晶体式(a)化合物，发现晶体式(a)化合物对ba/f3alk和ba/f3alk[l1196m]具有比未氘代化合物brigatinib更强效的活性。对癌细胞的体外增殖的抑制作用的结果归纳于下表3中。表3(3)代谢稳定性评价微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/ml，xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/ml，xenotech；辅酶(nadph/nadh)：1mm，sigmalifescience；氯化镁：5mm，100mm磷酸盐缓冲剂(ph为7.4)。储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物的粉末，并用dmso分别溶解至5mm。磷酸盐缓冲液(100mm，ph7.4)的配制：取预先配好的150ml的0.5m磷酸二氢钾和700ml的0.5m磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5m磷酸氢二钾溶液调节混合液ph值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mm)，其中含100mm磷酸钾，3.3mm氯化镁，ph为7.4。配制nadph再生系统溶液(含有6.5mmnadp，16.5mmg-6-p，3u/mlg-6-pd，3.3mm氯化镁)，使用前置于湿冰上。配制终止液：含有50ng/ml盐酸普萘洛尔和200ng/ml甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μl磷酸盐缓冲液(ph7.4)至50ml离心管中，分别加入812.5μl人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/ml的肝微粒体稀释液。取25057.5μl磷酸盐缓冲液(ph7.4)至50ml离心管中，分别加入812.5μlsd大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/ml的肝微粒体稀释液。样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mm，作为工作液，备用。分别取398μl的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(n＝2)，分别加入2μl0.25mm的的工作液中，混匀。代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μl预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和nadph再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μl孵育液加入终止板，混匀，补充20μlnadph再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μl的nadph再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μm，蛋白浓度为0.5mg/ml。分别于反应10、30、90min时，各取100μl反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μl上清液至预先加入100μl蒸馏水的96孔板中，混匀，采用lc-ms/ms进行样品分析。数据分析：通过lc-ms/ms系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和clint，其中v/m即等于1/蛋白浓度。对本发明化合物，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。作为代谢稳定性的指标的半衰期及肝固有清除率如下表4所示。本发明化合物与未氘代化合物brigatinib相比能明显延长半衰期，代谢更稳定。表4(4)大鼠药代动力学实验6只雄性sprague-dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用peg400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μl血样于试管。试管内有30μl1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μl血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用lc-ms/ms测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。实验结果表明晶体式(a)化合物(晶型i)具有优异的药代动力学性质。(6)在皮下植入鼠淋巴肿瘤细胞ba/f3(eml4-alk-l1196m)来源的balb/c裸小鼠上进行体内药效实验balb/c裸小鼠，雌性，6-8周，体重约为18-20克，共有80只购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司的小鼠用于研究。动物到达后在实验环境饲养3-7天后方能开始实验。动物在spf级动物房以ivc(独立送风系统)笼具饲养(每笼5只)。所有笼具、垫料及饮水在使用前均需灭菌。所有实验人员在动物房操作时应穿着防护服和乳胶手套。每笼动物信息卡应注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。笼具、饲料及饮水每周更换两次。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。将0.1ml含有5×105个ba/f3(eml4-alk-l1196m)细胞的pbs(pbs:matrigel＝1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到102mm3时开始分组给药。将试验化合物每日口服给药，给药剂量分别为50mg/kg。实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：v＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。各组肿瘤体积变化见下表5。表5：实验结果表明，分组给药后第11天，溶媒对照组和阳性药brigatinib，50mg/kg给药组的平均肿瘤体积达到1,166mm3和6mm3。受试物晶体式(a)化合物，50mg/kg给药组的平均肿瘤体积为42mm3，表现出显著的抗肿瘤效果(t/c＝0.34％，3.56％；t-c均大于21；p＝0.004，0.004)。受试物晶体式(a)化合物，25mg/kg给药组的平均瘤体积达到413mm3，表现出显著的抗肿瘤效果(t/c＝31.57％，35.80％；t-c＝7，6；p＝0.019，0.025)。各组动物均未表现明显的体重下降，对药物耐受性良好。实施例6：药物组合物的实施例在人中用于治疗用途或预防用途的如本文所公开的化合物的代表性药物组合物和剂型(活性成分被成为“化合物”)可如下：(a)片剂i成分mg/片化合物100无水乳糖182.75交联羧甲纤维素钠12.0玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂)2.25硬脂酸镁3.0(b)片剂ii(c)片剂iii成分mg/片化合物1.0无水乳糖93.25交联羧甲纤维素钠4.0玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂)0.75硬脂酸镁1.0-76(d)胶囊成分mg/胶囊化合物10无水乳糖488.5镁1.5(e)注射剂i(f)注射剂ii(g)注射剂iii(h)气溶胶i成分mg/ml化合物10.0脱水山梨糖醇三油酸酯13.5三氯氟甲烷910.0二氯二氟甲烷490.0(i)气溶胶ii(j)气溶胶iii成分mg/ml化合物2.5脱水山梨糖醇三油酸酯3.38三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6(k)气溶胶iv成分mg/ml化合物2.5脱水山梨糖醇三油酸酯3.38三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6(l)软膏剂成分单位/ml化合物40mg乙醇300ul水300ul1-十二烷基氮杂环庚酮50ul丙二醇至1ml可使用药学领域熟知的常规程序制备这些制剂。如果需要，则片剂(a)-(c)可通过常规方式肠溶包衣以例如提供乙酸纤维素邻苯二甲酸酯的包衣。在某些实施方案中，适用于经口施用的片剂含有约30mg、约90mg、约150mg或约180mg大体上纯的布格替尼的形式a，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如本文所述的。如本文所用，“约”意指修改±5％的值。气溶胶制剂(h)-(k)可结合标准计量剂量气溶胶分配器使用，并且助悬剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可被可替代的助悬剂诸如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚甘油油酸酯或油酸替代。以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。综上所述，本发明涉及以下技术方案：1.一种制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基；b)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和c)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：2.根据技术方案1所述的方法，其中步骤a)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化铝锂。3.根据技术方案1-2中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应条件包括吸水剂或脱水剂；优选地，其中所述的吸水剂选自分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化钙或氯化钙；优选地，其中所述的吸水剂为分子筛；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、钛酸四丁酯或钛酸四丙酯；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯。4.根据技术方案1-3中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm或dbu的有机碱；优选地，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠或氢化钾的无机碱；优选地，其中所述的碱选自氢化钙的碱土金属碱；优选地，其中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或异丙醇铝的有机金属碱。5.根据技术方案1-4中任一项所述的方法，其中步骤a)中，式(e)化合物与式(f)化合物的投料比为0.8/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1.3/1(摩尔比)。6.根据技术方案1-5中任一项所述的方法，其中步骤a)中，反应溶剂为二氯甲烷。7.根据技术方案1-6中任一项所述的方法，其中步骤b)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵或氯化亚锡。8.根据技术方案1-7中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。9.根据技术方案8所述的方法，其中步骤c)中，该酸的用量是式(b)化合物的1.3-2倍(摩尔比)，优选地为1.5倍(摩尔比)。10.根据技术方案1-9中任一项所述的方法，其中步骤c)中，式(c)化合物与式(b)化合物的投料比为0.8/1至1.2/1(摩尔比)，优选地为1/1(摩尔比)。11.根据技术方案1-10中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf和nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。12.根据技术方案1-11中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。13.一种制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(f)化合物的反应条件下，使式(h)化合物与式(g)化合物接触：其中，x选自卤素，b)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基；c)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和d)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：14.根据技术方案13所述的方法，其中步骤a)的反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm或dbu的有机碱。15.根据技术方案13-14中任一项所述的方法，其中步骤b)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化铝锂。16.根据技术方案13-15中任一项所述的方法，其中步骤b)的反应条件包括吸水剂或脱水剂；优选地，其中所述的吸水剂选自分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化钙或氯化钙；优选地，其中所述的吸水剂为分子筛；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、钛酸四丁酯和钛酸四丙酯；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯。17.根据技术方案13-16中任一项所述的方法，其中步骤b)的反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm或dbu的有机碱；优选地，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠或氢化钾的无机碱；优选地，其中所述的碱选自氢化钙的碱土金属碱；优选地，其中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或异丙醇铝的有机金属碱。18.根据技术方案13-17中任一项所述的方法，其中步骤b)中，优选地，其中所述的脱水剂选自式(e)化合物与式(f)化合物的投料比为0.8/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1.3/1(摩尔比)。19.根据技术方案13-18中任一项所述的方法，其中步骤b)中，反应溶剂为二氯甲烷。20.根据技术方案13-19中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵或氯化亚锡。21.根据技术方案13-20中任一项所述的方法，其中步骤d)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。22.根据技术方案21所述的方法，其中步骤d)中，该酸的用量是式(b)化合物的1.3-2倍(摩尔比)，优选地为1.5倍(摩尔比)。23.根据技术方案13-22中任一项所述的方法，其中步骤d)中，式(c)化合物与式(b)化合物的投料比为0.8/1至1.2/1(摩尔比)，优选地为1/1(摩尔比)。24.根据技术方案13-23中任一项所述的方法，其中步骤d)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf或nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。25.根据技术方案13-24中任一项所述的方法，其中步骤d)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。26.一种制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基或ts；b)在足以形成式(j)化合物的反应条件下，使式(k)化合物与脱保护剂接触：c)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，氘甲基化式(j)化合物：d)在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：和e)在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：27.根据技术方案26所述的方法，其中步骤a)反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选地，其中所述的碱选自碳酸钾。28.根据技术方案26-27中任一项所述的方法，其中步骤a)反应溶剂选自dmac、dmf、nmp、dmso，或者以上混合形成的溶剂；优选地，反应溶剂为dmf。29.根据技术方案26-28中任一项所述的方法，其中步骤a)反应温度为约60℃至约120℃；优选地，反应温度为约70℃。30.根据技术方案26-29中任一项所述的方法，其中步骤b)反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，无机酸的醇溶液为盐酸的异丙醇溶液。31.根据技术方案26-30中任一项所述的方法，其中步骤c)所述的氘甲基化试剂选自三氘代碘甲烷、氘代甲醛重水溶液和nabd3cn、氘代多聚甲醛和氘代甲酸、氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)。32.根据技术方案26-31中任一项所述的方法，其中步骤d)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵和氯化亚锡。33.根据技术方案26-32中任一项所述的方法，其中步骤e)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。34.根据技术方案26-33中任一项所述的方法，其中步骤e)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf或nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。35.根据技术方案26-34中任一项所述的方法，其中步骤e)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。36.一种制备式(a)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基或ts；b)在足以形成式(p)化合物的反应条件下，还原式(k)化合物：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基或ts；c)在足以形成式(o)化合物的反应条件下，使式(p)化合物与式(b)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基或ts；d)在足以形成式(n)化合物的反应条件下，使式(o)化合物与脱保护剂接触：：e)在足以形成式(a)化合物的反应条件下，氘甲基化式(n)化合物。37.根据技术方案36所述的方法，其中步骤a)反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选地，其中所述的碱选自碳酸钾。38.根据技术方案36-37中任一项所述的方法，其中步骤a)反应溶剂选自dmac、dmf、nmp、dmso，或者以上混合形成的溶剂；优选地，反应溶剂为dmf。39.根据技术方案36-38中任一项所述的方法，其中步骤a)反应温度为约60℃至约120℃；优选地，反应温度为约70℃。40.根据技术方案36-39中任一项所述的方法，其中步骤b)的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵和氯化亚锡。41.根据技术方案36-40中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。42.根据技术方案36-41中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf或nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。43.根据技术方案36-42中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。44.根据技术方案36-43中任一项所述的方法，其中步骤d)反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，无机酸的醇溶液为盐酸的异丙醇溶液。45.根据技术方案36-44中任一项所述的方法，其中步骤e)所述的氘甲基化试剂选自三氘代碘甲烷、氘代甲醛重水溶液和nabd3cn、氘代多聚甲醛和氘代甲酸、氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)。46.一种制备式(d)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：在足以形成式(d)化合物的反应条件下，使式(e)化合物与式(f)化合物接触：其中，n选自0，1，2；x选自卤素、-o(c＝o)cf3、-omes、-ots、苯基甲磺酰基。47.根据技术方案46所述的方法，其中的反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化铝锂。48.根据技术方案46-47中任一项所述的方法，其中反应条件包括吸水剂或脱水剂；优选地，其中所述的吸水剂选自分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化钙或氯化钙；优选地，其中所述的吸水剂为分子筛；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、钛酸四丁酯或钛酸四丙酯；优选地，其中所述的脱水剂选自钛酸四异丙酯。49.根据技术方案46-48中任一项所述的方法，其中反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm或dbu的有机碱；优选地，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠或氢化钾的无机碱；优选地，其中所述的碱选自氢化钙的碱土金属碱；优选地，其中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或异丙醇铝的有机金属碱。50.根据技术方案46-49中任一项所述的方法，其中式(e)化合物与式(f)化合物的投料比为0.8/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1/1至1.3/1(摩尔比)，优选地为1.3/1(摩尔比)。51.根据技术方案46-50中任一项所述的方法，其中反应溶剂为二氯甲烷。52.根据技术方案46-51中任一项所述的方法，其中式(e)化合物通过下列步骤制备：53.根据技术方案52所述的方法，其中tsome-d3与1-boc-哌嗪的摩尔比为1.1/1。54.根据技术方案52-53中任一项所述的方法，其中的溶剂为丙酮/水。55.根据技术方案52-54中任一项所述的方法，其中使用naoh作为碱。56.根据技术方案46-55中任一项所述的方法，其中式(f)化合物通过下列步骤制备：在足以式(f)化合物的反应条件下，使式(h)化合物与式(g)化合物接触：其中，x选自卤素，57.根据技术方案56所述的方法，其中反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自dipea、tea、nmm或dbu的有机碱。58.根据技术方案56-57中任一项所述的方法，其中的反应溶剂为乙腈。59.一种制备式(d)化合物的方法：所述方法包括下面步骤：a)在足以形成式(k)化合物的反应条件下，使式(m)化合物与式(l)化合物接触：其中，pg选自boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、bn、对甲氧基苄基或ts；b)在足以形成式(j)化合物的反应条件下，使式(k)化合物与脱保护剂接触：c)在足以形成式(d)化合物的反应条件下，氘甲基化式(j)化合物。60.根据技术方案59所述的方法，其中步骤a)反应条件包括碱；优选地，其中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选地，其中所述的碱选自碳酸钾。61.根据技术方案59-60中任一项所述的方法，其中步骤a)反应溶剂选自dmac、dmf、nmp、dmso，或者以上混合形成的溶剂；优选地，反应溶剂为dmf。62.根据技术方案59-61中任一项所述的方法，其中步骤a)反应温度为约60℃至约120℃；优选地，反应温度为约70℃。63.根据技术方案59-62中任一项所述的方法，其中步骤b)反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，无机酸的醇溶液为盐酸的异丙醇溶液。64.根据技术方案59-63中任一项所述的方法，其中步骤c)所述的氘甲基化试剂选自三氘代碘甲烷、氘代甲醛重水溶液或nabd3cn、氘代多聚甲醛和氘代甲酸、氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)。65.一种制备式(a)化合物的方法所述方法包括下面步骤：在足以产生式(a)化合物的反应条件下，使式(b)化合物与式(c)化合物接触：66.根据技术方案65所述的方法，其中的反应条件包括无机酸的醇溶液；优选地，其中所述的无机酸的醇溶液选自盐酸的异丙醇溶液。67.根据技术方案66所述的方法，其中酸的用量是式(b)化合物的1.3-2倍(摩尔比)，优选地为1.5倍(摩尔比)。68.根据技术方案65-67中任一项所述的方法，其中式(c)化合物与式(b)化合物的投料比为0.8/1至1.2/1(摩尔比)，优选地为1/1(摩尔比)。69.根据技术方案65-68中任一项所述的方法，其中反应溶剂选自乙二醇单甲醚、dmac、dmso、dmf或nmp；优选地，反应溶剂选自乙二醇单甲醚。70.根据技术方案65-69中任一项所述的方法，其中反应温度为约100℃至约150℃；优选地，反应温度为约120℃。71.根据技术方案65-70中任一项所述的方法，其中式(c)化合物由下列步骤制备：在足以形成式(c)化合物的反应条件下，还原式(d)化合物：72.根据技术方案71所述的方法，其中反应条件包括还原剂；优选地，其中所述的还原剂选自pd/c-h2、ni-h2、pd(oh)2-h2、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-醋酸、锌粉-氯化铵或氯化亚锡。73.根据技术方案71-72中任一项所述的方法，其中化合物(d)由技术方案46-64中任一项所述的方法制备。74.晶体式(a)化合物晶型i，其特征在于x射线粉末衍射图包括以下峰：6.099、9.584、17.216、18.801、19.321、20.062、27.601°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上使用波长为的cu-kα辐射测定。75.根据技术方案74的式(a)化合物晶型i，其特征在于x射线粉末衍射图包括以下峰：6.099、8.575、9.584、11.321、14.34、17.216、18.801、19.321、20.062、21.841、23.940、27.601°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上使用波长为的cu-kα辐射测定。76.根据技术方案74的式(a)化合物晶型i，其特征在于x射线粉末衍射图包括以下峰：6.099、8.575、9.584、10.779、11.321、11.958、13.435、14.046、14.34、15.881、17.216、18.801、19.321、20.062、20.922、21.841、22.52、23.059、23.940、24.357、25.379、26.259、27.601、29.179、32.080°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上使用波长为的cu-kα辐射测定。77.根据技术方案74-76中任一项所述的式(a)化合物晶型i，其中所述衍射图基本上如图1所示。78.根据技术方案74-77中任一项所述的式(a)化合物晶型i，其特征包含在约213.2℃的溶解温度的差示扫描量热法(dsc)曲线。79.根据技术方案74-78中任一项所述的式(a)化合物晶型i，其所述dsc曲线基本上如图2所示。80.一种制备技术方案74-79任一项所述的式(a)化合物晶型i的方法，所述方法包括如下步骤：a)将式(a)化合物成盐；b)式(a)化合物的盐在30℃到回流温度的情况下溶于水c)在一定温度下，加入碱；d)0.5-20小时内降温到0-20℃，析出的晶体。81.根据技术方案80所述的方法，其中步骤a)中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐；优选地，盐选用盐酸盐。82.根据技术方案80-81中任一项所述的方法，其中步骤b)中所述的水选自蒸馏水、去离子水和饮用水；所用水的体积为式(a)化合物盐质量的1至20倍；83.根据技术方案80-82中任一项所述的方法，其中步骤c)中所述的碱选自无机碱、有机碱或有机金属碱；优选地，无机碱选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；优选地，有机金属碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、异丙醇铝；优选地，有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、n-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；更优选地，碱选自氨水或者氢氧化钠。84.根据技术方案80-83中任一项所述的方法，其中步骤c)中温度为约60℃至约100℃。85.药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和如技术方案74-79中任一项的式(a)化合物晶型i。86.技术方案74-79中任一项的式(a)化合物晶型i或技术方案85的药物组合物在制备治疗alk介导癌症的药物中的用途。87.一种治疗alk介导癌症的的方法，所述方法包括给予技术方案74-79中任一项的式(a)化合物晶型i或技术方案85的药物组合物。88.用于治疗alk介导癌症的技术方案74-79中任一项的式(a)化合物晶型i或技术方案85的药物组合物。89.根据技术方案86所述的用途、技术方案87所述的方法或技术方案88所述的晶型i或药物组合物，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、乳腺癌、神经肿瘤、食道癌、软组织癌、淋巴瘤、白血病。90.根据技术方案89所述的用途、方法、晶型i或药物组合物，其中所述的非小细胞肺癌为alk阳性的非小细胞肺癌；其中所述的淋巴瘤为间变性大细胞淋巴瘤。当前第1页12