本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种美托洛尔中间体：对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备新方法。
背景技术：
对-(2-甲氧基)乙基苯酚是合成药物美托洛尔的关键中间体。美托洛尔(metoprolol)是一种胺基丙醇类药物，选择性β1受体阻滞剂，系近年来世界高血压治疗的首选药。它与有兴奋作用的肾上腺素，以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。而且其对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。
对-(2-甲氧基)乙基苯酚合成归结起来主要包括以下几种：
合成路线1：
该路线从对硝基甲苯出发，经过缩合、甲醚化、还原、重氮化水解合成对-(2-甲氧基)乙基苯酚，该路线存在收率较低，重氮化水解污染大等问题。
合成路线2：
该路线以苯乙醇为原料，经过甲醚化、硝化、还原、重氮化水解，但是同样存在污染问题，并且苯乙醇的价格较贵。
合成路线3：
该路线以对羟基苯乙酮为原料，经过α溴化、甲氧基取代、羰基还原等步骤，但是溴化用到溴素，污染较大，还原需要zn-hg或者金属催化，前者污染较大，后者价格较为昂贵。
合成路线4：
该路线以对甲氧基苯乙醇为原料，经过溴代、甲氧基取代等步骤，但是原料不易得到，溴代用到大大过量的氢溴酸，后处理困难，污染较大，甲氧基取代也需要用到大大过量的甲醇钠，并且收率较低，成本较高。
综上所述目前合成对-(2-甲氧基)乙基苯酚的工艺普遍存在收率低、成本高、污染大、工业化难度大等问题。因此工业上化迫切需要改进这些问题来实现对-(2-甲氧基)乙基苯酚的产业化。
发明提供的药用中间体对-(2-甲氧基)乙基苯酚制备方法操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，可到的高纯度的成品。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、操作简易且成本相对低廉、纯度比较高的药用中间体对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备新方法。为此，本发明采用的合成路线如下：
在本发明中以对氯苯酚或者对溴苯酚为起始原料，与异丁烯在酸催化下生成中间体i，经过格式化、与环氧乙烷反应生成中间体ii，再与氯化亚砜作用下得到对-2-氯乙基苯酚，最后进行甲氧基取代修饰得到对-(2-甲氧基)乙基苯酚
本发明提供了一种中间体对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1，对氯苯酚或者对溴苯酚与异丁烯反应保护酚羟基，得到酚羟基保护的对氯酚或者对溴酚；
2，酚羟基保护的对氯酚或者对溴酚与镁进行格式反应，得到对应的格式试剂，并进一步与环氧乙烷反应，得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇；
3，酚羟基保护的对羟基苯乙醇在10-100℃与氯化亚砜进行氯代和脱保护反应，得到对-2-氯乙基苯酚；
4，对-2-氯乙基苯酚与moh或者moch3、mhco3或m2co3作用，m为碱金属或碱土金属，进行甲氧基取代得到对-(2-甲氧基)乙基苯酚盐，并酸化得到对-(2-甲氧基)乙基苯酚。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤1中对氯苯酚或者对溴苯酚与异丁烯反应保护酚羟基，得到酚羟基保护的对氯酚或者对溴酚，优选对氯苯酚。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤2中酚羟基保护的对氯酚或者对溴酚与镁进行格氏反应，得到对应的格氏试剂，并进一步与环氧乙烷反应，得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇，优选酚羟基保护的对氯苯酚。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤3中酚羟基保护的对羟基苯乙醇在-10～100℃与氯化亚砜进行氯代和脱保护反应，得到对-2-氯乙基苯酚，优选在45-60℃。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤4中对-2-氯乙基苯酚在碱包括moh或者moch3、mhco3或者m2co3的作用下，m为碱金属，优选na，k，碱最优选为naoh或者naoch3。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了一种对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)对-2-氯乙基苯酚在碱的作用下，进行甲氧基取代反应得到对-(2-甲氧基)乙基苯酚盐；
(2)对-(2-甲氧基)乙基苯酚盐酸化得到对-(2-甲氧基)乙基苯酚，
对-2-氯乙基苯酚、对-(2-甲氧基)乙基苯酚盐和对-(2-甲氧基)乙基苯酚的结构分别如下所示：
其中m为碱金属或者碱土金属，优选碱金属，尤其优选na或k。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤(1)所用的碱为moh或者moch3、mhco3或mco3，m为碱金属或碱土金属，优选m为碱金属，尤其优选m为na或k，所述碱优选为naoh或者naoch3。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤(1)中取代反应温度为-10～100℃，优选45～60℃。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤(1)在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃或dmf(中文名称，n,n-二甲基甲酰胺)，所述溶剂优选为甲醇、dmf。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤(2)中进行酸化反应使用的酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、醋酸，优选盐酸。
根据本发明的一个具体实施方案，步骤(2)中在-10～60℃下进行，优选在10～30℃下进行。
根据本发明的一个具体实施方案，对-2-氯乙基苯酚通过如下方法合成：
以对氯苯酚或对溴苯酚为原料，与异丁烯在酸催化下生成中间体i；
中间体i经格氏化、与环氧乙烷反应生成中间体ii；
中间体ii与氯化亚砜进行氯代和脱保护反应得到对-2-氯乙基苯酚，其中x选自cl或br。
根据本发明的一个具体实施方案，中间体ii在10-100℃与氯化亚砜进行氯代和脱保护反应，得到对-2-氯乙基苯酚。
根据本发明的一个具体实施方案，中间体i与镁进行格氏反应，得到格氏试剂，并进一步与环氧乙烷反应，得到中间体ii。
根据本发明的一个具体实施方案，x为cl。
与现有技术比较，本发明的技术先进性在于：
1)相比于之前的合成方法，本方法通过叠缩反应，避免了中间体的提纯(比如减压蒸馏等方法)，大大提高了操作的便利性。
2)避开了硝化、重氮化水解等较为危险和污染的工艺，对环境友好，三废较少。
3)以对氯苯酚或者对溴苯酚为原料，较高收率的得到叔丁基保护的对羟基苯乙醇，相比于甲基保护，叔丁基具有更好的脱保护性能，脱甲基的条件更为苛刻(在氯化亚砜50-60℃作用下不能成功脱除甲基)，且收率较低，叔丁基脱保护反应条件温和(50-60℃)，并且收率更高(接近100％)。
4)在第三步中相比于溴代来说，氯代的反应更为容易，且收率(～95％)比溴代的收率更高，不需要大大过量的氢溴酸，环保和成本上优势更明显。
5)在引入甲氧基的工艺中，利用碱，例如moh或者moch3或者mco3的作用下，得到目标化合物，有效避开了使用毒性较高的硫酸二甲酯。
本发明提供的方法收率比较高、成本低、污染少，因而尤其适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
1l四口烧瓶中加入115g对氯苯酚，260g甲苯，3g浓硫酸，搅拌均匀，内温低于-10℃缓慢通入120g异丁烯，4h通完，-10℃-0℃保温12h，加入120g30％naoh淬灭，60g30％naoh再洗一次，60g水洗一次，脱除甲苯，浓缩后得到中间体i-cl(150g，纯度99.2％，收率90％)。
实施例2：
1l四口烧瓶中加入150g对溴苯酚，350g甲苯，5g浓硫酸，搅拌均匀，内温低于-10℃缓慢通入130g异丁烯，4h通完，-10℃-0℃保温12h，加入120g30％naoh淬灭，60g30％naoh再洗一次，60g水洗一次，脱除甲苯，产物浓缩后得到中间体i-br(161g，纯度98.3％，收率81％)。
实施例3：
1l四口烧瓶中加入23g镁屑，150gthf，n2保护，65℃加热，将实施例1得到的150g中间体i-cl溶于150gthf缓慢加入，72℃保温反应16h，将反应液冷却至0-10℃，缓慢滴加环氧乙烷43g，加完后10℃保温2～3h，滴加300g30％硫酸溶液，150g甲苯萃取，有机相再用100g水洗一次，干燥，回收甲苯和thf，得到中间体ii粗品150g，纯度91％，收率88％。粗品可以直接进行下一步反应或者通过减压蒸馏提纯得到120g纯品，纯度99％。
实施例4：
1l四口烧瓶中加入23g镁屑，150gthf，n2保护，65℃加热，将185g中间体i-br溶于200gthf缓慢加入反应液中，72℃保温反应6h，将反应液冷却至0-10℃，缓慢滴加环氧乙烷43g，加完后10℃保温2～3h，滴加300g30％硫酸溶液，150g甲苯萃取，有机相再用100g水洗一次，干燥，回收甲苯和thf，得到中间体ii粗品140g，纯度88％，收率78％。粗品可以直接进行下一步反应或者通过减压蒸馏提纯得到105g纯品，纯度99％。
实施例5：
1l四口烧瓶中加入实施例3中间体ii粗品150g，200g甲苯，15gdmf，升温至55-60℃，缓慢滴加104gsocl2，滴加过程中溶液颜色加深，加毕，60℃保温2h，冷却至10-30℃，缓慢滴加100g10％naoh溶液淬灭反应，搅拌半小时后，分液，有机相浓缩得到对2-氯乙基苯酚119g，纯度90.5％，收率96％，粗品可以直接进行下一步反应。
实施例6：
1l四口烧瓶中加入实施例3的中间体ii(99％纯度)150g，200g甲苯，15gdmf，升温至55-60℃，缓慢滴加104gsocl2，滴加过程中溶液颜色加深，加毕，60℃保温2h，冷却至10-30℃，缓慢滴加100g10％naoh溶液淬灭反应，搅拌半小时后，分液，有机相浓缩后经过柱层析得到114g产物(98.5％纯度)，收率95％。
实施例7：
1l四口烧瓶中加入98gnaoh，300g甲醇，50℃加热溶清，将实施例5得到的对2-氯乙基苯酚粗品119g溶于50g甲醇中，缓慢滴加入反应液中，1h加完，50℃保温搅拌6h，冷却至室温，滴加盐酸，调节ph为5-6，加入100g甲苯萃取，分液，有机相浓缩后，粗品经过减压蒸馏提纯得到纯品94g，纯度99.7％，收率90％。
实施例8：
1l四口烧瓶中加入130gnaoch3，300g甲醇，50℃加热溶清，将实施例5得到的对2-氯乙基苯酚粗品119g溶于50g甲醇中，缓慢滴加入反应液中，1h加完，50℃保温搅拌6h，冷却至室温，滴加盐酸，调节ph为5-6，加入100g甲苯萃取，分液，有机相浓缩后，粗品经过减压蒸馏提纯得到纯品98g，纯度99.4％，收率92％。
实施例9：
1l四口烧瓶中加入130gnaoch3，300gdmf，50℃加热溶清，将实施例5得到的对2-氯乙基苯酚粗品119g溶于50gdmf中，缓慢滴加入反应液中，1h加完，50℃保温搅拌6h，冷却至室温，滴加盐酸，调节ph为5-6，加入100g甲苯萃取，分液，有机相浓缩后，粗品经过减压蒸馏提纯得到纯品90g，纯度98.2％，收率88％。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。