本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸文拉法辛制备方法。
背景技术：
盐酸文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)是苯乙胺类抗抑郁药，它的学名为：1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，化学结构如下：
目前制备盐酸文拉法辛的方法较多，通过还原体系还原化合物并经过成盐处理得到盐酸文拉法辛是比较典型的制备方法，但是现有制备盐酸文拉法辛过程中涉及的还原体系弊端较多，制剂昂贵、安全隐患高、效率低下，专利文献1中公开了红铝作为还原剂，其价格昂贵，专利文献2中公开了硼烷，硼烷有剧毒而且为气体，由于其只有一个活性氢，因此反应过程中用量较大，操作不便的同时危害人体健康，又例如专利文献3中公开了锂铝氢的使用，锂铝氢反应活性过高，虽然实验效果理想，但是反应过程不容易控制，易导致安全事故。因此研究出一种反应过程安全、容易控制、成本低廉且效果理想的盐酸文拉法辛的制备方法，十分重要。
现有技术文献：
专利文献1：wo2005049560a2；
专利文献2：us20070135449a1；
专利文献3：wo2007064697a1。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种盐酸文拉法辛制备方法，该制备反应过程安全、容易控制、成本低廉、收率和纯度高，适合工业化生产，用于解决现有技术制备盐酸文拉法辛过程中的还原体系中反应活性过高、安全隐患大、反应不容易控制、成本昂贵以及效果不理想的缺陷。
为实现上述目的，本发明是通过包括以下技术方案实现的：
本发明提供了一种盐酸文拉法辛的制备方法，包括以下步骤：在硼氢化物和路易斯酸组成的还原体系下还原式i化合物得到式ii化合物；将所述式ii化合物酸化成盐得到盐酸文拉法辛；
可选地，所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种。
可选地，所述路易斯酸选自氯硅烷化合物。
可选地，所述氯硅烷化合物选自三甲基氯硅烷、三氯硅烷、三乙基氯硅烷中的任意一种。
可选地，所述路易斯酸选自二价或三价金属氯化物。
可选地，所述金属氯化物选自氯化锌、氯化镁、氯化铝、氯化镍、氯化铁、氯化铜中的任意一种。
可选地，由所述式i化合物制备所述式ii化合物过程中的反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的任意一种或上述其任意组合。
可选地，由所述式i化合物制备所述式ii化合物过程包括：于室温下，将所述式i化合物溶于所述反应溶剂，加入所述硼氢化物、所述路易斯酸，反应回流3～5h后，滴加0.5～5％稀酸溶液淬灭反应。
可选地，所述酸化成盐为在溶解有所述式ii化合物的乙酸乙酯-异丙醇混合溶液中通入氯化氢气体。
更进一步地，所述乙酸乙酯与异丙醇的体积比为1:4～7。
如上所述，本发明提供的一种盐酸文拉法辛的制备方法具有以下有益效果：
根据本发明的制备方法，利用了硼氢化物和路易斯酸组成的还原体系温和、容易控制、且还原效果明显的特点，并基于这些特点制备得到了盐酸文拉法辛。与现有的制备盐酸文拉法辛的方法相比：本发明的使用制剂成本低廉、方便易得，且便于存储和运输；本发明的制备和提纯操作简便，常温下进行操作即可，且反应过程可控，制备条件温和，避免了现有技术过程由于制剂活性过高、制剂毒性过大等导致安全隐患的弊端；收率和纯度高，根据本发明的制备方法，还原得到的式ii机构的化合物收率理想，再经氯化氢气体与乙酸乙酯-异丙醇混合液组成的酸化体系可以充分、完全酸化成盐得到盐酸文拉法辛。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明提供了一种盐酸文拉法辛的制备方法，包括步骤：(1)在硼氢化物和路易斯酸组成的还原体系下还原式i的化合物得到式ii化合物：
在步骤(1)中，本发明中所述式i化合物，例如可以通过以下的步骤制备：将n,n-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺(例如n,n-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺51.5g溶于无水四氢呋喃100ml中)滴加入格氏试剂(例如异丙基溴化镁)溶液中，保持内温-5～0℃，滴加完毕，保温反应2～4h。向上述反应液中滴加环己酮(例如环己酮28.8g溶于无水四氢呋喃100ml中)，-5～0℃条件下，继续搅拌1～2h。加入氯化铵水溶液。15～20℃条件下持续搅拌30～60min，然后再在28～30℃条件下再持续搅拌30～60min。使用有机溶剂(例如乙酸乙酯)进行分液，萃取水相，合并有机层。减压整除有机溶剂，残余固体使用甲苯重结晶，抽滤，固体产物减压干燥，获得式i化合物。熔点：136～138℃；1hnmr:(cdcl3):δ1.03～1.82(10h,m,环己基)；δ2.92,2.94(ch3-n-ch3)；δ3.60(1h,s,-ch)；δ3.79(3h,-och3)；δ5.8(1h,s,-oh)；δ6.80～7.42(4h,q,-ph)。值得注意的是，所述式i化合物也可以通过其他的制备方式获得，任何可以实现式i结构的化合物应当均在在本发明涵盖的保护范围内。
在步骤(1)中，本发明中的所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种，例如硼氢化钠。硼氢化物是一类稳定的还原剂，本发明中，在如上所述、如下详述的路易斯酸的作用下，硼氢化物能够准确、高效的还原式i结构的化合物，且反应条件温和，制剂成本低廉，适合工业化的操作和生产。
在步骤(1)中，本发明中的所述路易斯酸可以选自氯硅烷化合物。进一步地，选自三甲基氯硅烷、三氯硅烷、三乙基氯硅烷中的任意一种。更进一步地，选自液态的三甲基氯硅烷、三氯硅烷、三乙基氯硅烷中的任意一种，例如液态的三甲基氯硅烷。当所述路易斯酸为液态的氯硅烷化合物，一方面，其可以直接加入到反应体系中，不需要经过干燥等预处理，操作简便，反应成功率较高，另一方面，其能够以滴加的方式加入到反应体系中，继而控制反应速度。
在步骤(1)中，本发明中的所述路易斯酸还可以选自二价或三价金属氯化物。进一步地，选自氯化锌、氯化镁、氯化铝、氯化镍、氯化铁、氯化铜中的任意一种，例如氯化锌、氯化镁。
在步骤(1)中，本发明中由所述式i化合物制备所述式ii化合物过程中的反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的任意一种或上述其任意组合。进一步地，反应溶剂为无水溶剂，例如无水四氢呋喃。
在步骤(1)中，本发明中由所述式i化合物制备所述式ii化合物过程包括，于室温下，将所述式i化合物溶于如上所述的反应溶剂，加入如上所述的硼氢化物、如上所述的路易斯酸，反应回流3～5h后，滴加0.5～5％稀酸，例如盐酸、醋酸溶液淬灭反应。经萃取、减压蒸馏得到式ii化合物。
盐酸文拉法辛的制备方法，还包括步骤：(2)将所述式ii化合物酸化成盐得到盐酸文拉法辛。
在步骤(2)中，所述酸化成盐为在溶解有所述式ii化合物的乙酸乙酯-异丙醇混合溶液中通入氯化氢气体。进一步地，所述乙酸乙酯与异丙醇的体积比为1:4～7，例如1:4。具体地，在本发明中，将式ii化合物溶于乙酸乙酯-异丙醇混合溶液中，通入氯化氢气体，洗出白色沉淀，析出完全后，加热回流，保温1～2h，降温至10～15℃，抽滤，减压干燥，得到盐酸文拉法辛。在本发明提供的乙酸乙酯与异丙醇的混合溶液，其不仅可以作为将式ii化合物酸化成盐得到盐酸文拉法辛，同时也可以作为盐酸文拉法辛重结晶的溶液，纯化盐酸文拉法辛。尤其在上述的比例范围下，得到盐酸文拉法辛的收率良好、且纯度高。
以下，将通过具体的实施例对本发明进行更为详细的描述。
实施例1
(1)室温下，将式i化合物29.1g溶于无水四氢呋喃300ml中，小心加入硼氢化钠4.2g，室温搅拌30min，滴加三甲基氯硅烷11.9g，滴加完毕，反应回流3h；然后滴加1％醋酸溶液200ml淬灭反应；使用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层；减压整除有机溶剂，得到淡黄色液体式ii化合物23.5g，收率85％。
(2)将式ii化合物20.0g用于乙酸乙酯：异丙醇＝100ml:400ml的混合溶液中，通入氯化氢气体，洗出白色沉淀，析出完全后，加热使回流，保温1h，降温至15℃，抽滤，减压干燥，得盐酸文拉法辛19.7g，收率87％。熔点：214～216℃；纯度：99.98％(hplc法)；核磁：1hnmr:(cdcl3):δ1.37～1.64(10h,m,环己基)；δ2.73(s,6h)；δ3.12(t,1h,-ch),δ3.50(d,2h,ch2n)；δ3.79(3h,-och3)；δ5.8(1h,s,-oh)；δ6.88～7.42(4h,q,-ph)。
实施例2
(1)室温下，取硼氢化钠0.65g、氯化镍2.23g于无水四氢呋喃100ml中，搅拌2h，然后加入式i化合物5g，加热回流3h；使用5％稀盐酸50ml淬灭反应；使用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层；减压整除有机溶剂，得到淡黄色液体式ii化合物3.97g，收率84％。
(2)将式ii化合物3.0g用于乙酸乙酯：异丙醇＝100ml:400ml的混合溶液中，通入氯化氢气体，洗出白色沉淀，析出完全后，加热使回流，保温1h，降温至10℃，抽滤，减压干燥，得盐酸文拉法辛2.52g，收率84％。熔点：214～216℃；纯度：99.98％(hplc法)；核磁：1hnmr:(cdcl3):δ1.37～1.64(10h,m,环己基)；δ2.73(s,6h)；δ3.12(t,1h,-ch),δ3.50(d,2h,ch2n)；δ3.79(3h,-och3)；δ5.8(1h,s,-oh)；δ6.88～7.42(4h,q,-ph)。
实施例3
(1)室温下，取硼氢化钾0.93g、氯化锌2.34g于无水四氢呋喃100ml中，搅拌2h，然后加入式i化合物5g，加热回流3h；使用5％稀盐酸50ml淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层。减压整除有机溶剂，得到淡黄色液体式ii化合物3.86g，收率81％
(2)将式ii化合物3.0g用于乙酸乙酯：异丙醇＝100ml:400ml的混合溶液中，通入氯化氢气体，洗出白色沉淀，析出完全后，加热使回流，保温1h，降温至15℃，抽滤，减压干燥，得盐酸文拉法辛2.59g，收率86％。熔点：214～216℃；纯度：99.98％(hplc法)；核磁：1hnmr:(cdcl3):δ1.37～1.64(10h,m,环己基)；δ2.73(s,6h)；δ3.12(t,1h,-ch),δ3.50(d,2h,ch2n)；δ3.79(3h,-och3)；δ5.8(1h,s,-oh)；δ6.88～7.42(4h,q,-ph)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。