本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢西酮的合成方法。
背景技术：
头孢西酮于20世纪70年代末，由emerck，darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。头孢西酮钠的化学名称为：(6r，7r)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基-2-巯甲基)-7(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，其结构式如下：
头孢西酮钠的合成方法主要有以下几种
(1)直接合成法。专利cn101584671b以7-氨基头孢烷酸(7-aca)为原料，与3，5-二氯吡啶酮乙酸发生酰胺化反应，然后与2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(mmtd)反应合成头孢西酮钠。合成路线如下式所示：
该路线用到价格昂贵的缩合剂dcc，同时需要无水条件反应，不适合工业化生产。另外有技术采用7-aca先与mmtd反应，再与3，5-二氯吡啶酮乙酸反应合成头孢西酮钠，但羧酸参与竞争反应导致收率较低，且容易产生副产物。
专利cn108084213a用3，5-二氯吡啶酮乙酸乙酯代替3，5-二氯吡啶酮乙酸，解决了羧基参与竞争反应的问题，提高了收率，但是3，5-二氯吡啶酮乙酸乙酯原料不易得且价格昂贵，不适合工业化生产。
专利cn106967092a以去乙酰氧基7-aca为原料，先与3，5-二氯吡啶酮乙酸反应，再与n-溴代琥珀酰亚胺进行取代，最后与mmtd反应得到头孢西酮钠。存在溴代反应的选择性问题，产品纯度得不到保障。
(2)酰氯法。cn104230958a使用3，5-二氯吡啶酮乙酸为原料，与三氯乙酰氯反应生成混合酸酐，然后与7-aca反应生成7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-2乙酰胺)-头孢烯酸，最后与mmtd合成头孢西酮。合成路线如下式所示：
该路线克服了现有技术中原料来源及反应条件的不足，hu但收率和纯度仍不理想。
(3)活性酯法，专利cn105017285b公开了一种使用3，5-二氯吡啶酮乙酸与mmtd合成活性酯，然后与7-aca反应生成头孢西酮钠的方法。合成路线如下式所示：
专利cn105017286以gcle为原料，与mmtd反应得到gtde，然后脱除对甲氧基苄基和苯乙酰基得到7-tda，7-tda与活性酯反应得到头孢西酮钠。活性酯反应活性高，但该路线同时进行多个位点的反应，不易控制。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种头孢西酮钠的合成方法，与现有技术相比，本发明提供的头孢西酮钠的合成方法原料廉价易得、反应条件温和、无需特殊设备，适合工业化生产，所得产品收率和纯度均较高。
本发明提供的头孢西酮钠的合成方法，按以下步骤进行：
(1)在碳酸二甲酯溶剂中加入2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑和7-aca，并加入另一种溶剂，加入催化剂，控温反应，反应结束后滴加一种碱调节ph，得到7-tda；
(2)将3，5-二氯吡啶酮乙酸溶于二氯甲烷，控温0～10℃加入催化剂i，升至室温边搅拌边加入二硫代二苯并噻唑，加入催化剂ii，反应得到活性酯；
(3)将7-tda溶于混合溶剂中，控温0～10℃，加入催化剂，活性酯分三批加入，每批加完缓慢滴加过氧化氢，hplc监控反应结束后过滤，滤液加入碳酸氢钠溶液成盐，升至室温萃取，加入丙酮析晶得头孢西酮钠。
步骤(1)中所加另一种溶剂为枸橼酸、酒石酸、2－羟基丁二酸、醋酸、苯甲酸中的一种，该溶剂与7-aca的摩尔比为1～3：1；
步骤(1)中催化剂为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物，三氟化硼碳酸二甲酯络合物与7-aca的摩尔比为6～8：1；
步骤(1)中反应温度为20～30℃；
步骤(1)中的碱为浓氨水、三乙胺、氢氧化钠中的一种，析晶ph值为3.0～4.5；
步骤(2)中所用的催化剂i为n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，n,n-二异丙基乙胺中的一种，催化剂i与3,5-二氯吡啶酮乙酸的摩尔比为1:1.5-2，催化剂ii为亚磷酸三乙酯，催化剂ii与3,5-二氯吡啶酮乙酸的摩尔比为1-2:1；
步骤(3)中混合溶剂为乙腈-水；
步骤(3)中催化剂为2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n-甲基环己胺中的一种。
步骤(3)中7-tda、活性酯、过氧化氢的摩尔比为1：1.1：0.5。
与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
(1)7-tda合成过程中，加入另一种溶剂与碳酸二甲酯组成混合溶剂，一方面会调节溶液的极性，改变质子浓度，增大7-aca与技术氧化物mmtd的溶解性，形成均相反应，使反应更彻底，提高了产品收率；另一方面，对反应起到适当的抑制作用，使反应更加平稳柔和，减少副产物的产生，提高了产品纯度；使用高浓度的三氟化硼碳酸二甲酯作为催化剂，提高了3-位取代反应活性，减少了反应时间。
(2)双巯基苯并噻唑与吡啶酮乙酸合成活性酯，活性酯的结构性质提高了二氯哌啶酮乙酸中羧基的酰化活性，又保证了不稳定二氯哌啶酮乙酸的稳定性，有利于7-位酰化反应进行，提高了产品纯度。
(3)通过可控氧化反应脱除副产物2-巯基苯并噻唑，解决了活性酯合成头孢中副产品m容易残留的行业难题，高收率、高质量合成头孢西酮钠。
具体实施方式：
实施例1：
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，枸橼酸7.06g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至3.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-tda湿品12.74g，hplc检测纯度99.4％，最大单杂0.10％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺5.85g，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯22.56g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯30.47g，收率91.0％，hplc检测纯度99.8％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1:2，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-tda，降温至0～10℃，加入4-二甲氨基吡啶0.40g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯3.5g，缓慢滴加过氧化氢0.14g，hplc监控反应结束，过滤，滤液加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠17.78g，以7-aca计总收率85.0％，hlc检测纯度99.7％，最大单杂0.08％。
实施例2：
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，酒石酸11.03g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物40.62g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.5，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-tda湿品12.88g，hplc检测纯度99.3％，最大单杂0.09％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，缓慢滴加n,n-二甲基甲酰胺3.31g，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯30.08g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯30.70g，收率91.7％，hplc检测纯度99.7％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1:2，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-tda，降温至0～10℃，加入2,6-二甲基吡啶0.36g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯3.8g，缓慢滴加过氧化氢0.16g，hplc监控反应结束，过滤，滤液加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠17.86g，以7-aca计总收率85.4％，hlc检测纯度99.9％，最大单杂0.09％。
实施例3：
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，醋酸6.62g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物46.42g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-tda湿品12.80g，hplc检测纯度99.3％，最大单杂0.08％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，缓慢滴加n,n-二甲基乙酰胺3.94g，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯26.92g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯30.33g，收率90.6％，hplc检测纯度99.7％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1:2，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-tda，降温至0～10℃，加入n-甲基环己胺0.38g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯3.6g，缓慢滴加过氧化氢0.15g，hplc监控反应结束，过滤，滤液加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠17.63g，以7-aca计总收率84.3％，hlc检测纯度99.8％，最大单杂0.08％。
实施例4：
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，苯甲酸8.98g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至3.5，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-tda湿品12.79g，hplc检测纯度99.4％，最大单杂0.08％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺5.85g，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯23.92g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯30.87g，收率92.2％，hplc检测纯度99.8％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1:2，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-tda，降温至0～10℃，加入4-二甲氨基吡啶0.41g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯5.0g，缓慢滴加过氧化氢0.21g，加入活性酯3.6g，缓慢滴加过氧化氢0.15g，hplc监控反应结束，过滤，滤液加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠18.05g，以7-aca计总收率86.3％，hlc检测纯度99.8％，最大单杂0.07％。
对比例1：
500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-tda湿品11.42g，hplc检测纯度99.1％，最大单杂0.38％。
对比例2：
500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，草酸3.31g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-tda湿品10.78g，hplc检测纯度98.6％，最大单杂0.41％。
对比例3：
500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯23.92g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯28.86g，收率77.4％，hplc检测纯度97.6％。
对比例4：
500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，加入三乙胺4.58g，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯23.92g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯25.91g，收率86.2％，hplc检测纯度98.9％。
对比例5：
500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，加入碳酸氢钠3.80g，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯23.92g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯28.96g，收率86.5％，hplc检测纯度99.0％。
对比例6：
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，苯甲酸8.98g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至3.5，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-tda湿品12.75g，hplc检测纯度99.5％，最大单杂0.08％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸20.00g，降温至0～10℃，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺5.85g，搅拌15min，升至室温，加入二硫代二苯并噻唑33.06g，缓慢加入亚磷酸三乙酯23.92g。控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，抽滤、洗涤、真空干燥得活性酯30.77g，收率91.9％，hplc检测纯度99.8％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1:2，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-tda，降温至0～10℃，加入4-二甲氨基吡啶0.41g，加入活性酯13.6g，缓慢滴加过氧化氢0.57g，hplc监控反应结束，过滤，滤液加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠17.02g，以7-aca计总收率81.4％，hlc检测纯度99.1％，最大单杂0.29％。