专利名称：一种头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物及其配比的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗生素头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物 及其配比。背景资料头孢西酮英文名Cefazedone Sodium化学名称(6R，7R) -7- (2_ (3，5_ 二氯 _4_ 氧代 _1 (4H)-吡啶基)乙酰氨基)_3_ (((5-甲 基-1，3，4-硫二唑-2-基)硫)甲基)-8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸钠其化学结构式结构式分子式(MolecularFormula) :C18H14C12N5Na05S3分子量(Molecular Weight) :570· 431.药理头孢西酮是一种半合成的第一代头孢菌素，是头孢菌素C衍生物，与其它头孢菌 素类药相似，通过影响细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头孢西酮除对敏感的肠球菌 和金黄色葡萄球菌有高效外，对敏感的大肠杆菌、肺炎克雷白菌也有效，但是对产内酰 胺酶的阴性杆菌与阳性球菌耐药。2.毒理急性毒性LD50 (mg/kg)小鼠和大鼠静脉注射分别为6800 (6139-7532)和 4225(3920-4552)；小鼠和大鼠肌肉注射均> 10000 ；比格犬静脉注射> 4000。长期毒性试验大鼠6月肌肉注射给药和6周的恢复期的重复给药毒性试验的最 大无毒性剂量为100mg/kg。比格犬头孢西酮4周静脉注射给药和8周恢复期的重复给药毒性试验的最大无毒 性剂量为180mg/kg。3.药代动力学血中浓度健康成人10例头孢西酮钠Ig(效价)静注，给药5分后血中浓度平均 值为144. 38yg/mL、6h后为3. 87 μ g/mL，血中浓度半衰期为1.64h左右。代谢和排泄头孢西酮钠在体内不被代谢，抗菌活性为药物原形，且大部分从尿中 排泄。健康成人10例头孢西酮钠Ig(效价)静注，6h的尿中平均回収率为76. 09%。4.适应症 支气管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，胆管炎和腹膜炎，子宫内膜炎 等女性生殖道感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染等。5.用法用量采用静脉注射给药。对革兰阳性菌感染每日剂量l_2g，分2或3次给药。对革 兰阴性菌感染每日剂量3-4g，分2或3次给药。对中度至重度感染每日最大给药剂量可 达6g。克拉维酸Potassium clavulanate克拉维酸钾又称棒酸结构式分子式=C8H8KNO58KNO5分子量237·25克拉维酸钾是一种竞争性不可逆的广谱氧青酶烷类β -内酰胺酶抑制剂，本品抗 菌作用很弱，但具有强效广谱抑酶作用，与内酰胺类抗生素联合，制成酶抑制剂联合制 剂，可在不同程度上保护与其联合的内酰胺类抗生素不被内酰胺酶灭活，从而提 高该抗生素抗产酶耐药菌的作用，提高临床疗效。克拉维酸钾抑酶作用机制是它与内 酰胺酶结合，发挥竞争性抑制作用。通过克拉维酸钾分子结构中的内酰胺羧基部位使 β“内酰胺酶乙酰化，这步反应和β “内酰胺酶与其相结合的β“内酰胺类抗生素所发生的 反应很相似。如青霉素G与β -内酰胺酶相接触，酶也被青霉素G的β -内酰胺羧基部位 乙酰化，但这个乙酰化了的酶很快水解释放出活性酶将青霉素G水解灭活。而β-内酰胺 酶与克拉维酸钾形成的乙酰化了的酶则水解非常缓慢，使之不能很快释放出活性酶，因而 该β-内酰胺酶实际上已暂时被酶抑制剂所抑制，从而保护了酶的作用底物β-内酰胺类 抗生素不被酶水解灭活，使其对一般产酶耐药菌仍有抗菌作用。目前由于抗菌素不合理的应用，导致革兰阳性杆菌对头孢类的耐药日益增多。国 内外最新细菌耐药监测结果表明，使1-4代抗菌素耐药率分别上升，特别第一代头孢菌素， 因为对阴性杆菌β-内酰胺酶不稳定，阳性菌的耐药率很高，临床应用大幅度下降。克拉维 酸钾(sulbactam)是一种广谱β -内酰胺酶抑制剂，对广谱酶的抑制作用较强，对超广谱酶 也有一定的作用。将二者联合，通过内酰胺酶抑制剂的抑酶作用，对革兰阴性杆菌有稳 定和增强细菌敏感性；同时对产生内酰胺酶革兰阳性球菌有较强的抗菌活性，抗菌谱 范围扩大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗菌效果更好的组合物及其配比，将头孢西酮钠和 克拉维酸钾联合应用后，对产内酰胺酶的革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌产生了较强的 抗菌活性。
头孢西酮为第一代头孢菌素，杀菌力强，但是革兰阴性杆菌对内酰胺酶稳定 性较差，而肠杆菌科细菌的主要耐药机制为产生内酰胺酶。许多耐药监测结果显示， 分离自住院患者的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和变形杆菌对第二代头孢菌素耐药率已达 76. 2%、57. 5%和34.6%，较十年前增长了 10-20个百分点。β -内酰胺酶抑制剂克拉维酸 钾可抑制广谱酶和超广谱酶的活性，通过抑制酶克服细菌耐药，恢复抗菌药物作用。因此， 细菌对头孢西酮钠耐药后，头孢西酮钠与克拉维酸钾的组合物专门解决其耐药问题，扩展 了其抗菌疗效。头孢西酮钠在临床应用多年，气管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，胆 管炎和腹膜炎，子宫内膜炎等女性生殖道感染。败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染等开发本产品，也符合当前国际上实施临床抗菌药物轮换使用的政策，增加临床抗 菌素的选择性，是具有重要意义的。通过对4种不同浓度质量比(1 1，2 1，4 1，8 1)的头孢西酮钠和克拉维 酸钾组合物进行的体外抗菌作用研究显示，头孢西酮钠与克拉维酸钾联合应用可以显著提 高头孢西酮钠对革兰阴性杆菌的敏感性。对产生的β -内酰胺酶的革兰阳性球菌也较强的抗菌活性。不同配比的头孢西酮钠与克拉维酸钾均有较大的杀菌作用，1 1与2 1的配比 对革兰阳性球菌的杀菌作用明显优于头孢西酮钠的单独用药。试验结果表明，头孢西酮钠/克拉维酸钾1 1-8 1均比头孢西酮钠有较好的 体外抗菌的；2 1配比的头孢西酮钠+克拉维酸钾组合物具有较强的体外抗菌作用，与 1 1配比相当，1 1-8 1的配比哪个更合理，在以后的临床试验中可以通过临床疗效 比较出差异性。
图1是头孢西酮钠+他唑巴坦钠对No. 137大肠埃希菌的杀菌曲线图
图2是头孢西酮钠+他唑巴坦钠对No. 97大肠埃希菌的杀菌曲线图
图3是头孢西酮钠+他唑巴坦钠对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌No. 235的杀菌曲线
图
图4头孢西酮钠+他唑巴坦钠对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌No. 176的杀菌曲线图 具体实施例本发明通过下面实施例进一步阐述，但并不限于本发明。实施例不同配比头孢西酮钠与克拉维酸钾体外抗菌作用研究材料与方法1.试验药品(1)头孢西酮钠(Cefamandole Nafate)深圳新泰医药有限公司提供，批号090702 效价 89. 1 %。(2)克拉维酸钾(Potassium clavulanate)北京联木医药技术发展有限公司提 供，批号0481-9801，效价93. 7%。购自中国药品生物制品检定所
以下比例配比以重量计算，其中头孢西酮钠重量以头孢西酮钠折干折纯按头孢西 酮计算，克拉维酸钾重量以克拉维酸钾折干折纯按克拉维酸计算。2.试验配比(1)头孢西酮钠(2)克拉维酸钾(2)头孢西酮钠_1"克拉维酉_(11)
(3)头孢西酮钠_1"克拉维酉_(21)
(4)头孢西酮钠_1"克拉维酉_(41)
(5)头孢西酮钠_1"克拉维酉_(81)3.试验菌株3. 1标准菌株大肠埃细菌ATCC25922，ATCC700603,金黄色葡萄球菌ATCC29213， ATCC25923，肺炎链球菌 ATCC49619。3. 23. 2产β -内酰胺酶革兰阴性菌165株，以nitrocefin测定是否产酶大肠埃希菌 Escherichia coli(49 株)肺炎克雷伯菌Klebsiella peumoniae (38 株)卡#>莫拉菌 moraxella catarrhal is (32 ^ )奇异变形杆菌Proteus mirabilis (沘株)胃口f Ifiiff 胃 Haemophilus influenzae (20 ^ )3. 3产β -内酰胺酶革兰阳性菌27株甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSA (27株)所有菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均用标准 菌株作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的平皿做为试验菌株生长对照。4.培养基与孵育条件葡萄球菌和肠杆菌科细菌在M-H培养基，35°C孵育16_20h ；链球菌属在血培养基 (M-H培养基中加入5%脱纤维羊血制成)上，35°0 5%0)2环境(CO2培养箱)中孵育20_24h。5.最低抑菌浓度(MIC)测定采用标准平皿二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围256-0. 016mg/L。被试菌悬液 用多点接种仪接种，每点接种量为IO4CFU15测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。结果1.不同配比的头孢西酮钠/克拉维酸钾对192株临床分离致病菌的MIC结果(表 1)从表1中可以看出，对于产内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫 拉菌和奇异变形杆菌，加入克拉维酸钾可明显提高头孢西酮钠的抗菌活性，MIC50值可下降 4-256 倍，MIC90 值下降 4-256 倍。对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)，加入克拉维酸钾可明显提高头孢西酮 钠的抗菌活性，MIC50值可下降16-128倍，MIC90值下降16-64倍。表1.头孢西酮钠/克拉维酸钾对192株临床分离致病菌的MIC结果 2.不同配比的头孢西酮钠/克拉维酸钾对30株临床分离致病菌的MBC结果(表 2)MBC结果显示，4种不同配比的头孢西酮钠与克拉维酸钾对大肠埃希菌和卡他莫 拉菌的MBC/MIC ^ 2倍，对金黄色葡萄球菌的MBC/MIC ^ 4倍，说明头孢西酮钠与克拉维酸 钾的组合物具有典型的杀菌作用。表2不同配比的头孢西酮钠/克拉维酸钾对30株临床分离致病菌的MBC 3.杀菌曲线结果四种配比的头孢西酮钠/克拉维酸钾及头孢西酮钠单剂量对产β “内酰胺酶的大 肠埃希菌No. 97等4株临床分离菌的杀菌曲线见图1 4。图1、2为头孢西酮钠+克拉维酸钾对两株大肠埃希菌No. 137和No. 97的杀菌曲 线。当药物浓度为8mg/L和4mg/L时，1 1配比的头孢西酮钠+克拉维酸钾可在24小时 可分别将2株菌从6. 57CFU/ml降至0. 9和0. 99CFU/ml，2 1的配比可在24小时可分别 将 2 株菌从 6. 57CFU/ml 降至 1. 09 和 1. 21CFU/ml。图3、4为产β-内酰胺酶的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)杀菌曲线，1 1 配比的头孢西酮钠+克拉维酸钾对No. 235和No. 176的杀菌作用在浓度为8mg/L和4mg/L 时，24小时内可将该菌由6. 57CFU/ml降至0. 5和0. 71CFU/ml，2 1配比的头孢西酮钠+ 克拉维酸钾24小时内可将该菌降至0. 65和0. 98CFU/ml，优于4 1和8 1配比。图1-4见说明书附图4.对体外抗菌作用的影响因素
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(1)如表3所示，不同配比的头孢西酮钠/克拉维酸钾在细菌接种量分别为104、 IO5UO6和107CFU/ml时，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和MSSA的MIC值。说明细菌接种量 在IO4 107CFU/ml对不同配比的头孢西酮钠/克拉维酸钾抗3种菌的MIC值无明显影响。表3头孢西酮钠+克拉维酸钾对细菌接种量的影响 (2)从表4可见，四种配比头孢西酮钠+克拉维酸钾的对大肠埃希菌、卡他莫拉菌、 MSSA的MIC值，在pH5. 0 pH8. 0范围内无明显影响。表4头孢西酮钠+克拉维酸钾在不同的PH下的MIC的影响 (3)培养基中人血清蛋白的含量，对四种配比的头孢西酮钠+克拉维酸钾外抗菌 作用没有的显著影响(表5)。表5.头孢西酮钠+克拉维酸钾人血清蛋白的含量对MIC的影响
权利要求
一种头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在于该组合物为头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合与配比。
2.根据权利要求1所述的一种头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在 于所述的头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合重量比为1 1 8 1。
3.根据权利要求2所述的一种头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在 于所述的头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物的组合较佳重量比为1 1 4 1。
全文摘要
本发明涉及一种头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在于，该组合物由头孢西酮钠和克拉维酸钾组成，头孢西酮钠和克拉维酸钾的重量比为1∶1-8∶1。在细菌引起感染性疾病中，发现某些细菌由于产生了β-内酰胺酶导致对头孢西酮耐药而治疗无效，将头孢西酮钠和克拉维酸钾联合应用后，不同的组合物的配比，对产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌产生了不同的较强的抗菌活性。从试验中看到，该组合物对产β-内酰胺酶细菌菌株为敏感，不仅可以头孢西酮钠的抗菌作用增效几倍，并可使产酶菌株对头孢西酮钠恢复敏感，试验依据充分，临床抗菌效果明确，且不增加不良反应的发生。
文档编号A61P15/00GK101912402SQ20101014033
公开日2010年12月15日 申请日期2010年4月7日 优先权日2010年4月7日
发明者廖文广 申请人:深圳市新泰医药有限公司