5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的制作方法

文档序号:19156690发布日期:2019-11-16 00:54阅读:来源:国知局

技术特征:

1.5-甲基-(6s)-四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或其溶剂化物,其中5-甲基-(6s)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:1.51至1:2.5。

2.权利要求1的结晶盐和/或其水合物和/或其溶剂化物,其中5-甲基-(6s)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:1.75至1:2.25。

3.根据权利要求1或2的结晶盐,其中5-甲基-(6s)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1:2(摩尔/摩尔)。

4.根据前述权利要求中至少一项的结晶盐,其特征在于,所述盐是5-甲基-(6s)-四氢叶酸的钠盐,并且具有在3.2,6.4,7.8,9.6,12.7,13.3,13.9,14.2,14.7,15.6,16.3,16.7,17.2,17.8,18.2,18.5,19.3,19.6和20.3处具有至少一个特征峰(以2θ±0.3°2θ表示(cukα辐射))的pxrd图。

5.根据前述权利要求中至少一项的结晶盐,其特征在于,所述盐是5-甲基-(6s)-四氢叶酸的钠盐,并且具有在3.2,6.4,7.8,9.6,12.7,13.3,13.9,14.2,14.7,15.6,16.3,16.7,17.2,17.8,18.2,18.5,19.3,19.6,20.0,20.3,20.7,21.5,22.0,22.9,23.5,24.0,24.6,25.0,25.4,27.2和28.7处具有至少一个特征峰(以2θ±0.3°2θ表示(cukα辐射))的pxrd图。

6.根据前述权利要求中至少一项的结晶盐,其特征在于5-甲基-(6s)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图1、图2和/或图4所示的pxrd图。

7.根据前述权利要求中任一项的结晶盐,具有至少99%或更大的化学和立体异构纯度。

8.获得根据权利要求1-6中至少一项的5-甲基-(6s)-四氢叶酸的结晶钠盐的方法,包括以下步骤:

a)提供5-甲基-(6s)-四氢叶酸,任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中提供;

b)向步骤a)的组合物中加入氢氧化钠;

c)任选地将溶剂、溶剂混合物和/或共盐形成剂加入到步骤b)的组合物中,或将步骤b)的组合物加入到溶剂、溶剂混合物和/或共盐形成剂中;

d)结晶;

e)任选地加入更多溶剂或溶剂混合物;和;

f)分离所得固体。

9.根据权利要求8的方法,其特征在于步骤b)中5-甲基-(6s)-四氢叶酸和氢氧化钠的摩尔比为1:1.51至1:5。

10.根据权利要求8或9的方法,其特征在于步骤b)中5-甲基-(6s)-四氢叶酸和氢氧化钠的摩尔比为1:1.9-1:3。

11.根据权利要求8-10中至少一项的方法,其特征在于根据步骤a)、c)和/或e)的溶剂和/或溶剂混合物选自水、水溶性醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、苯甲醇及其混合物。

12.根据权利要求8-11中至少一项的方法,其特征在于步骤c)的共盐形成剂是pka值为6-11的有机碱。

13.根据权利要求8-12中至少一项的方法,其特征在于步骤c)的共盐形成剂是pka值为7-10的有机碱。

14.根据权利要求8-13中至少一项的方法,其特征在于在步骤d)中温度为至少15℃。

15.根据权利要求8-14中至少一项的方法,其特征在于在步骤a)、b)、c)和/或d)中加入晶种。

16.药物组合物、食品添加剂、维生素和/或其他制剂,其包含根据权利要求1至6中至少一项的5-甲基-(6s)-四氢叶酸的结晶钠盐和任选的一种或多种可接受的赋形剂。

17.根据权利要求16的药物组合物,其为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、冻干物、丸粒、锭剂、可复溶的粉末、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂形式。

18.根据权利要求16的药物组合物,还包含至少一种另外的治疗剂。

19.根据权利要求16的药物组合物,其是用于口服、肠胃外、肌内、脊柱内、鞘内、牙周、局部或直肠给药的药物组合物。

20.根据权利要求1至6中至少一项的5-甲基-(6s)-四氢叶酸的结晶钠盐作为生产药物的组分和/或作为食品添加剂的组分的用途。

21.根据权利要求1至6中至少一项的5-甲基-(6s)-四氢叶酸的结晶钠盐用于治疗同型半胱氨酸降低,贫血症,神经管缺陷,心血管疾病,抑郁症,阿尔茨海默症,认知障碍和骨质疏松症,和/或低血浆和/或低红细胞叶酸和/或低脑脊液叶酸和/或低外周或中枢神经系统叶酸的饮食管理的用途。


技术总结
本发明涉及5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或溶剂化物,其中5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸与钠的摩尔比为1:1.51至1:2.5,还涉及获得它们的方法。

技术研发人员:R·莫瑟;V·格罗恩;F·布拉特;M·斯泽拉吉维茨;R·博尼斯坦姆;M·吕蒂曼
受保护的技术使用者:默克专利股份有限公司
技术研发日:2018.03.28
技术公布日:2019.11.15
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