1.式i化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中:
ar为芳基或杂芳基,其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代,该取代基独立地选自:
(a)c1-c6烷基,
(b)c3-c7环烷基,
(c)杂环,
(d)芳基,
(e)杂芳基,
(f)卤素,
(g)cn,
(h)orb,
(i)n(rb)c(=o)rc,
(j)c(=o)n(rb)(rc),
(k)s(=o)mrb,
(l)s(=o)2n(rb)(rc),
(m)n(rb)s(=o)2rc,
(n)sf5;和
(o)c1-c6卤代烷基
w选自:
(a)c(=o)or5,
(b)c(=o)nhoh,
(c)s(=o)2nhrb,
(d)s(=o)2nhc(=o)rb,
(e)nhc(=o)nhso2rb,
(f)1h-四唑,
(g)1,2,4-噁二唑-5(4h)酮,
(h)1,2,4-噻二唑-5(4h)酮,
(i)1,2,4-噁二唑-5(4h)-硫酮,
(j)1,2,4-三唑-5(4h)-酮,
(k)四唑-5(4h)-酮,和
(l)c(=o)nhs(=o)2rb;
x1、x2、x3、x4和x5各自独立地为n或cra,其中x1、x2、x3、x4和x5中的不超过2个为n;
y选自:
(a)键,
(b)(ch2)n,其中1至4个氢原子可以被ra’替代,
(c)o,和
(d)nrb;
z为(ch2)n,其中1至4个氢原子可以被ra’替代;
r1和r2独立地选自:
(a)h,
(b)c1-c6烷基,
(c)c3-c6环烷基,和
(d)c1-c6卤代烷基;
其中r2不是h;或者
r1和r2合起来代表-(ch2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnrb(ch2)p-
或-(ch2)ns(=o)m(ch2)p-;
r3和r4独立地选自:
(a)h,
(b)c1-c6烷基,
(c)c3-c6环烷基,
(d)芳基,
(e)杂芳基,
(f)卤素,
(g)c1-c6卤代烷基;或者
r3和r4合起来代表-(ch2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnrb(ch2)p-
或-(ch2)ns(=o)m(ch2)p-;
或者以上r1、r2、r3和r4如下选择:
r1选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基和c1-c6卤代烷基;
r3和r2合起来代表(ch2)n、(ch2)no(ch2)p、(ch2)nnrb(ch2)p或
(ch2)ns(=o)m(ch2)p;且
r4选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和c1-c6卤代烷基;
r5选自
(a)h,
(b)c1-c6烷基,
(c)芳基,
(d)芳烷基,
(e)ch(r7)oc(=o)r8,
(f)ch(r7)oc(=o)or8,和
(g)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团:
其中r6为c1-c6烷基;
r7为氢或c1-c6烷基;
r8为c1-c6烷基或c3-c6-环烷基;
ra选自:
(a)h,
(b)c1-c6烷基,
(c)卤素,
(d)芳基,
(e)orb,
(f)氰基,
(g)杂芳基,
(h)c3-c6环烷基,和
(i)c1-c6卤代烷基;
ra’选自:
(a)氰基,
(b)c1-c6烷基,
(c)卤素,
(d)芳基,
(e)orb,
(f)杂芳基,
(g)c3-c6环烷基,和
(h)c1-c6卤代烷基;
rb和rc独立地选自:
(a)h,
(b)c1-c6烷基,
(c)芳基,
(d)杂芳基,
(e)c3-c6环烷基,和
(f)c1-c6卤代烷基;或者
rb和rc与它们均连接的n一起形成任选地具有选自n、o和s的额外杂原子的3至6元杂环;
m为0、1或2;
n为1、2或3;且
p为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中ar为任选地被1至3个取代基取代的芳基或杂芳基,该取代基独立地选自:
(a)卤素,
(b)氰基,
(c)c1-c6烷基,
(d)sf5,
(e)c1-c6卤代烷基,
(f)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或c1-c6卤代烷基;
(g)杂环,
(h)芳基,和
(i)杂芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中ar为苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中x1、x2、x3、x4和x5中的每一个独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中x1、x2、x3、x4和x5中的每一个独立地为c-ra。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物,ra为h或卤素原子。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物,其中w选自:
(a)co2h;和
(b)1h-四唑。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中z为-ch2-。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中y为键或-ch2-。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中r1和r2合起来代表-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中y为-ch2-,且r3和r2合起来代表-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。
12.根据权利要求1所述的化合物,其具有式ia:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中
ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基,该取代基独立地选自:
(a)卤素,
(b)氰基,
(c)c1-c6烷基,
(d)sf5,
(e)c1-c6卤代烷基,
(f)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或c1-c6卤代烷基,
(g)杂环,
(h)芳基,和
(i)杂芳基;
每个x1、x2、x3、x4和x5独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra;
w选自:
(a)co2h和
(b)1h-四唑;
y为键或-ch2-;
n为1或2;
r3和r4独立地选自:
(a)h,
(b)c1-c3烷基,和
(c)c1-c3卤代烷基;
ra选自:
(a)h和
(b)卤素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中y为键,且n为1。
14.根据权利要求1所述的化合物,其具有式ib:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中
ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基,该取代基独立地选自:
(a)卤素,
(b)氰基,
(c)c1-c6烷基,
(d)sf5,
(e)c1-c6卤代烷基,
(f)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或c1-c6卤代烷基,
(g)杂环,
(h)芳基,和
(i)杂芳基;
每个x1、x2、x3、x4和x5独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra;
w选自:
(a)co2h和
(b)1h-四唑;
n为1或2;
r4选自:
(a)h,
(b)c1-c3烷基,和
(c)c1-c3卤代烷基;
ra选自:
(a)h和
(b)卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中n为1。
16.根据权利要求1所述的化合物,其具有式ic或id:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中
每个x1、x2、x3、x4和x5独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra;
ra选自:
(a)h和
(b)卤素;
rd选自:
(a)cn,
(b)c1-c3烷基,
(c)sf5,
(d)c1-c3卤代烷基,
(e)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或
c1-c6卤代烷基,
(f)杂环,
(g)芳基,和
(h)杂芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中每个x1、x2、x3、x4和x5为ch;或者x1、x2、x3、x4和x5之一为c-ra并且其余的为ch,且ra为卤素。
18.根据权利要求1所述的化合物,其选自:
2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸;
3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸;
顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸;
n-(3-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺;
n-(3-((3-(苯基磺酰基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺;
n-(3-((1h-四唑-5-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺;
2-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;
6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
2-(4-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;
2-(3-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(4-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;
2-(4-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;
6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(r)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
(s)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;
2-(3-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
2-(3-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;和
2-(3-(4-氟-1-(4-吗啉基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
19.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,以及药学上可接受的载体。
20.一种治疗癌症的方法,其包括向有需要的患者施用根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法,其中所述癌症选自结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法,其中所述治疗进一步包括选自抗pd-1抗体和抗pd-l1抗体的附加药剂。