双环化合物及其在癌症治疗中的用途的制作方法

文档序号:20118032发布日期:2020-03-17 20:26阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式i化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中:

ar为芳基或杂芳基,其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代,该取代基独立地选自:

(a)c1-c6烷基,

(b)c3-c7环烷基,

(c)杂环,

(d)芳基,

(e)杂芳基,

(f)卤素,

(g)cn,

(h)orb

(i)n(rb)c(=o)rc

(j)c(=o)n(rb)(rc),

(k)s(=o)mrb

(l)s(=o)2n(rb)(rc),

(m)n(rb)s(=o)2rc

(n)sf5;和

(o)c1-c6卤代烷基

w选自:

(a)c(=o)or5

(b)c(=o)nhoh,

(c)s(=o)2nhrb

(d)s(=o)2nhc(=o)rb

(e)nhc(=o)nhso2rb

(f)1h-四唑,

(g)1,2,4-噁二唑-5(4h)酮,

(h)1,2,4-噻二唑-5(4h)酮,

(i)1,2,4-噁二唑-5(4h)-硫酮,

(j)1,2,4-三唑-5(4h)-酮,

(k)四唑-5(4h)-酮,和

(l)c(=o)nhs(=o)2rb

x1、x2、x3、x4和x5各自独立地为n或cra,其中x1、x2、x3、x4和x5中的不超过2个为n;

y选自:

(a)键,

(b)(ch2)n,其中1至4个氢原子可以被ra’替代,

(c)o,和

(d)nrb

z为(ch2)n,其中1至4个氢原子可以被ra’替代;

r1和r2独立地选自:

(a)h,

(b)c1-c6烷基,

(c)c3-c6环烷基,和

(d)c1-c6卤代烷基;

其中r2不是h;或者

r1和r2合起来代表-(ch2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnrb(ch2)p-

或-(ch2)ns(=o)m(ch2)p-;

r3和r4独立地选自:

(a)h,

(b)c1-c6烷基,

(c)c3-c6环烷基,

(d)芳基,

(e)杂芳基,

(f)卤素,

(g)c1-c6卤代烷基;或者

r3和r4合起来代表-(ch2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnrb(ch2)p-

或-(ch2)ns(=o)m(ch2)p-;

或者以上r1、r2、r3和r4如下选择:

r1选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基和c1-c6卤代烷基;

r3和r2合起来代表(ch2)n、(ch2)no(ch2)p、(ch2)nnrb(ch2)p或

(ch2)ns(=o)m(ch2)p;且

r4选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和c1-c6卤代烷基;

r5选自

(a)h,

(b)c1-c6烷基,

(c)芳基,

(d)芳烷基,

(e)ch(r7)oc(=o)r8

(f)ch(r7)oc(=o)or8,和

(g)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团:

其中r6为c1-c6烷基;

r7为氢或c1-c6烷基;

r8为c1-c6烷基或c3-c6-环烷基;

ra选自:

(a)h,

(b)c1-c6烷基,

(c)卤素,

(d)芳基,

(e)orb

(f)氰基,

(g)杂芳基,

(h)c3-c6环烷基,和

(i)c1-c6卤代烷基;

ra’选自:

(a)氰基,

(b)c1-c6烷基,

(c)卤素,

(d)芳基,

(e)orb

(f)杂芳基,

(g)c3-c6环烷基,和

(h)c1-c6卤代烷基;

rb和rc独立地选自:

(a)h,

(b)c1-c6烷基,

(c)芳基,

(d)杂芳基,

(e)c3-c6环烷基,和

(f)c1-c6卤代烷基;或者

rb和rc与它们均连接的n一起形成任选地具有选自n、o和s的额外杂原子的3至6元杂环;

m为0、1或2;

n为1、2或3;且

p为1、2或3。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中ar为任选地被1至3个取代基取代的芳基或杂芳基,该取代基独立地选自:

(a)卤素,

(b)氰基,

(c)c1-c6烷基,

(d)sf5,

(e)c1-c6卤代烷基,

(f)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或c1-c6卤代烷基;

(g)杂环,

(h)芳基,和

(i)杂芳基。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中ar为苯基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中x1、x2、x3、x4和x5中的每一个独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra

5.根据权利要求4所述的化合物,其中x1、x2、x3、x4和x5中的每一个独立地为c-ra

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物,ra为h或卤素原子。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物,其中w选自:

(a)co2h;和

(b)1h-四唑。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中z为-ch2-。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中y为键或-ch2-。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中r1和r2合起来代表-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中y为-ch2-,且r3和r2合起来代表-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。

12.根据权利要求1所述的化合物,其具有式ia:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中

ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基,该取代基独立地选自:

(a)卤素,

(b)氰基,

(c)c1-c6烷基,

(d)sf5,

(e)c1-c6卤代烷基,

(f)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或c1-c6卤代烷基,

(g)杂环,

(h)芳基,和

(i)杂芳基;

每个x1、x2、x3、x4和x5独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra

w选自:

(a)co2h和

(b)1h-四唑;

y为键或-ch2-;

n为1或2;

r3和r4独立地选自:

(a)h,

(b)c1-c3烷基,和

(c)c1-c3卤代烷基;

ra选自:

(a)h和

(b)卤素。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中y为键,且n为1。

14.根据权利要求1所述的化合物,其具有式ib:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中

ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基,该取代基独立地选自:

(a)卤素,

(b)氰基,

(c)c1-c6烷基,

(d)sf5,

(e)c1-c6卤代烷基,

(f)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或c1-c6卤代烷基,

(g)杂环,

(h)芳基,和

(i)杂芳基;

每个x1、x2、x3、x4和x5独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra

w选自:

(a)co2h和

(b)1h-四唑;

n为1或2;

r4选自:

(a)h,

(b)c1-c3烷基,和

(c)c1-c3卤代烷基;

ra选自:

(a)h和

(b)卤素。

15.根据权利要求14所述的化合物,其中n为1。

16.根据权利要求1所述的化合物,其具有式ic或id:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,其中

每个x1、x2、x3、x4和x5独立地为c-ra,或者x1、x2、x3、x4和x5之一为n,并且其余的各自独立地为c-ra

ra选自:

(a)h和

(b)卤素;

rd选自:

(a)cn,

(b)c1-c3烷基,

(c)sf5,

(d)c1-c3卤代烷基,

(e)orb,其中rb为c1-c6烷基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基或

c1-c6卤代烷基,

(f)杂环,

(g)芳基,和

(h)杂芳基。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中每个x1、x2、x3、x4和x5为ch;或者x1、x2、x3、x4和x5之一为c-ra并且其余的为ch,且ra为卤素。

18.根据权利要求1所述的化合物,其选自:

2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸;

3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸;

顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸;

n-(3-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺;

n-(3-((3-(苯基磺酰基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺;

n-(3-((1h-四唑-5-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺;

2-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;

6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-氰基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

2-(4-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;

2-(3-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(4-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;

2-(4-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸;

6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(r)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

(s)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸;

2-(3-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1h-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

2-(3-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;和

2-(3-(4-氟-1-(4-吗啉基苄基)-1h-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸;

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

19.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药,以及药学上可接受的载体。

20.一种治疗癌症的方法,其包括向有需要的患者施用根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物。

21.根据权利要求20所述的方法,其中所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。

22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法,其中所述癌症选自结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。

23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法,其中所述治疗进一步包括选自抗pd-1抗体和抗pd-l1抗体的附加药剂。

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