一种(E)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物及其合成方法和应用与流程

本发明涉及一种(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物及其合成方法和应用，属于含氟膦酸酯类化合物技术领域。

背景技术：

由于氟原子独特的性质，具有潜在生物活性的含氟有机化合物的合成一直备受化学家和药物学家们的关注。单氟烯基结构作为酰胺键的生物电子等排体(scheme1)由于其不易被体内的酶识别水解，且分子中c＝c双键存在不同的z或e构型，其作为多肽模拟物时可以使多肽模拟物存在不同的空间结构，从而可以更好地探究其生物活性，具有更佳的模拟效果。目前烯基氟类化合物已被广泛应用于各种酶抑制剂和多肽模拟物的研究中(scheme2)。其中α-单氟烯基膦酸酯不仅其本身具有多种生物活性，另外其催化氢化可以得到α-单氟膦酸酯，而α-单氟膦酸酯是一类比α,α-二氟膦酸酯模拟效果更佳的天然磷酸酯模拟物，因此制备具有单氟烯基膦酸酯具有重要的意义。

scheme1酰胺键的生物电子等排体-单氟烯基结构

scheme2具有生物活性的烯基氟类化合物

虽然现有技术中已有单氟烯基膦酸酯类化合物的研究，但是也存在生物活性不够理想，制备工艺复杂和区域选择性和立体选择性差，产率低，反应条件比较苛刻等缺陷。

技术实现要素：

发明目的：针对上述技术问题，本发明目的提供一种(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物及其合成方法和应用。

技术方案：本发明公开了一种(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物，其结构通式如下式(1)所示：

其中：取代基r¹，r²为烷基，或者r¹r²相连形成c3-c6环烷基，r³为取代或未取代的芳基。

优选，所述的取代基r¹为c1-c5的烷基，r²为c1-c5的烷基，或者r¹r²相连为c3-c6环烷基；r³为苯基，邻、间、对取代的苯基或萘基。

进一步优选，所述的取代基r¹，r²均选自甲基，或者r¹r²相连为环戊烷基；r³选自苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基和萘基。

本发明还提供了所述(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯的合成方法，包括以下步骤：以化合物(2)-α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯为原料，加入芳基硼酸(3)，碱，钯催化剂和配体，发生偶联脱氟反应，制得所述(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物，其反应过程如下式表述：

化合物(2)中，取代基r¹，r²为烷基，或者r¹r²相连形成c3-c6环烷基；

化合物(3)中取代基r³为取代或未取代的芳基。

所述金属钯催化剂为二价钯或零价钯，优选二价钯pd(oac)2。

所述的配体为膦配体，优选pph3。

所述的碱为无机碱，优选koh。

所述α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯与芳基硼酸(3)的摩尔比为1：(1～4)，优选1:2。

所述钯催化剂与α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯的摩尔比为(0.02～0.3):1,优选0.05:1。

所述配体与α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯的摩尔比为(0.1～0.2):1，优选0.15:1。

所述碱与α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯的摩尔比为(1～6):1,优选2:1。

所述偶联脱氟反应的温度为常温～80℃，优选50℃。

所述偶联脱氟反应可在空气中或惰性气体气氛中进行。

本发明方法合成的(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物可进一步采用柱层析的方法纯化。

本发明最后还提供了所述(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物作为酶抑制剂以及制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明中所述“r¹r²相连形成c3-c6环烷基”指的是r¹r²分别为亚烷基，然后连接形成三元到六元的单个环烷基，如下片段中的环烷基：或等。

由于含氟膦酸酯类化合物都具有生物活性，且所合成的目标分子中具有立体构型确定的e构型的单氟烯基的骨架，使(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物具有更多样的生物活性，如各种酶抑制活性，以及更进一步的抗肿瘤活性。利用本发明方法合成的单氟烯基膦酸酯有望成为一类重要的生物活性化合物。

本发明紧密围绕上述问题，通过金属钯催化下含氟联烯的偶联脱氟反应高选择性合成一系列新型磷酸酯模拟物—(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯。

技术效果：相对于现有技术，本发明(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物具备多种酶抑制活性以及抗肿瘤活性，并且合成方法是一种高效、简单、高区域、高立体选择性的合成方法，该偶联反应选择性地在联烯2,3位双键上发生并同时发生串联的脱氟反应，条件温和、反应时间短、产率高，区域和立体选择性高。

具体实施方式

根据本发明的(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯的合成方法，以具有上述式(2)结构的联烯与硼酸在催化剂pd(oac)2/pph3，碱koh下发生串联的偶联脱氟反应，生成(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物。所述方法通常可在空气下进行，在反应瓶中加入α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯、金属钯催化剂和膦配体、碱(如koh)和溶剂(如甲苯)，通常α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯与芳基硼酸、钯催化剂、膦配体、碱的摩尔比为1:2:0.05:0.15:2，反应在50℃下进行，薄层色谱跟踪反应；反应结束后加溶剂稀释,过滤，旋转蒸发除去溶剂后得粗品(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯，粗品可采用柱层析的方法精制得纯品。如采用柱层析，可用硅胶作为固定相，所采用的展开剂为非极性溶剂和极性溶剂的混合溶剂，如石油醚-乙酸乙酯，正己烷-乙酸乙酯，二氯甲烷-乙酸乙酯等混合溶剂。其体积比为非极性溶剂和极性2-3.5:1，如：石油醚：乙酸乙酯＝2.5:1。

实施例1

在干燥反应管中加入4-甲基-1,1-二氟-2,3-戊二烯膦酸二乙酯(0.4mmol),pd(oac)2(5％mol),pph3(15％mol)芳基硼酸(0.8mmol)，koh(0.8mmol)，4mltoluene，置于50℃油浴中搅拌,tlc监测至反应结束，乙酸乙酯稀释后过滤浓缩，粗品以石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂柱层析分离得到产物。反应过程如下：

所得到的(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯其结构如下式，收率94％。

diethyl(e)-(1-fluoro-4-methyl-3-phenylpenta-1,3-dien-1-yl)phosphonate

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实施例2

操作同前，反应过程如下

所得到的(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯其结构如下式，收率90％。

diethyl(e)-(1-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)-4-methylpenta-1,3-dien-1-yl)phosphonate.

yellowoil；ir(film):2966,2918,1609,1512,1454,1377,1260,1115,1027,959,795,533cm^-1；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.02-6.99(m,2h),6.84-6.81(m,2h),6.72(dd,jh-f＝40.4hz,jh-p＝8.4hz,1h),4.17-4.03(m,4h),3.77(s,3h),1.92(s,3h),1.65(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ158.1,147.4(dd,jc-f＝282.3hz,jc-p＝234.5hz),139.6(d,jc-f＝3.0hz),132.7,130.0,127.5(d,jc-f＝13.6hz),122.9(d,jc-f＝30.0hz),113.2,62.8(d,jc-p＝5.4hz),55.0,22.4,21.8,16.2(d,jc-p＝6.2hz)；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3):δ-125.9(dd,jf-p＝99.6hz,jh-f＝40.2hz,1f)；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ6.64(d,jf-p＝100.1hz,1p).hrmscalcdforc17h25o4fp[m+h]⁺343.1469,found343.1466.

实施例3

操作同前，反应过程如下

所得到的(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯如下式，收率84％。

diethyl(e)-(1-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4-methylpenta-1,3-dien-1-yl)phosphonate.

yellowoil；ir(film):2956,2908,1609,1512,1444,1388,1270,1105,1037,814,708,582,552cm^-1；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.07-7.03(m,2h),7.01-6.95(m,2h),6.73(dd,jh-f＝40.2hz,jh-p＝8.6hz,1h),4.18-4.04(m,4h),1.94(s,3h),1.63(s,3h),1.31(t,j＝7.0hz,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ161.5(d,jc-f＝243.7hz),147.7(dd,jc-f＝283.0hz,jc-p＝235.2hz),140.4(d,jc-f＝3.1hz),136.3,130.5(dd,jc-f＝7.9,1.4hz),127.2(d,jc-f＝13.8hz),122.3(d,jc-f＝30.2hz),114.8(d,jc-f＝21.2hz),62.9(d,jc-p＝5.5hz),22.4,21.6,16.1(d,jc-f＝6.1hz)；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3):δ-116.1--116.0(m,1f),-125.5(dd,jf-p＝99.3hz,jh-f＝40.2hz,1f)；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ4.01(d,jf-p＝100.3hz,1p).hrmscalcdforc16h22o3f2p[m+h]⁺331.1269,found331.1268.

实施例4

操作同前，反应过程如下

所得到的(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯其结构如下式，收率89％。

diethyl(e)-(3-cyclohexylidene-1-fluoro-3-phenylprop-1-en-1-yl)phosphonate

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实施例5

操作同前，反应过程如下：

所得到的(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯其结构如下式，收率84％。

diethyl(e)-(1-fluoro-4-methyl-3-(naphthalen-1-yl)penta-1,3-dien-1-yl)phosphonate

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