本发明涉及药物化学领域，尤其涉及到托法替布(tofacitinib)关键中间体(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺及其盐的合成方法。该中间体(i)及其盐(i-x)通式的结构如下：
其中化合物k为(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺单草酸盐一水合物。
背景技术：
枸橼酸托法替布由辉瑞(pfizer)开发的januskinases抑制剂，通过干扰jak-stat信号通路而影响dna的转录过程。最早于2012年11月6日获美国食品药品管理局(fda)批准上市，随后于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，由辉瑞在美国和日本上市销售，商品名为
枸橼酸托法替布用于治疗成人患者的对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎。
枸橼酸托法替布的临床应用很多，目前正在进行的临床研究概况如下：
1、类风湿关节炎(ra)
枸橡酸托法替布是美国fda十年来首次批准的新一类抗风湿病药物，与其他传统抗风湿病药物相比，它不仅能够缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害。其临床治疗效果也与生物药如阿达木单抗等相媲美。目前为止临床主要以单抗或者融合蛋白治疗ra为主，其需要注射给药，而托法替尼作为一种口服型药物具有较大的优势。临床研究结果显示，托法替布对于生物制剂治疗无效的ra患者仍然有满意的临床效果，因此这些研究进一步奠定了其在中重度ra患者中的治疗地位。
2、治疗活动性银屑病关节炎(psa)
2017年05月，美国fda受理了xeljanz及xeljanzxr的补充新药申请，用于活动性银屑病关节炎(psa)成人患者的治疗。该新药补充申请是基于iii期临床开发项目opal的数据。该项目中包括2个关键性iii期临床研究(opalbroaden，opalbeyond)和一个长期扩展研究(opalbalance)，评估了托法替布用于既往接受psa药物治疗失败的活动性psa成人患者的疗效和安全性。
3、治疗溃疡性结肠炎(uc)
2017年5月在《新英格兰医学杂志》上，辉瑞公司研发的小分子jak抑制剂托法替布治疗溃疡性结肠炎(uc)的三项iii期临床试验结果研究证明，在中度至重度uc患者中，托法替布的治疗是有效的，而且许多患者的疗效可以持续一年多。目前临床上，治疗uc的药物较为普遍，其中柳氮磺胺吡啶已有多年的历史，主要用于治疗轻度至中度的uc；中度至重度的uc常用的药物包括糖皮质激素类，但是因风险较大，一般不会作为长期的治疗手段；再者就是单克隆抗体药物，这类药物也存在一些缺陷，例如价格高昂以及给药的方式不够方便等。
4、治疗强直性脊柱炎(as)
强直性脊柱炎(as)是一种侵犯脊柱、免疫介导的慢性系统性炎性疾病。ii期临床研究已证实托法替尼在活动性as治疗中的疗效和安全性。临床试验nct01786668显示，在接受托法替尼治疗的as患者中，近30％的患者可实现具有临床意义的脊柱mri炎症下降；与安慰剂组患者相比，托法替尼组患者的骶髂关节评分和脊柱评分均有改善，并且具有剂量相关性；托法替尼组患者达到骶髂关节或脊柱mcid的比例是安慰剂组的4倍；达到mcid的托法替尼组患者临床应答率更高。
综上，一旦正在进行的临床研究有好的结果，托法替布的需求量会大大增加。(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺及相应的盐是制备托法替布的关键中间体，因此，其生产成本的控制尤为重要。
目前制备化合物i的典型路线有如下：
路线一(org.processres.dev.2014，vol18，issue12，1714-1720)：
该路线由3-氨基-4-甲基吡啶为起始物料，经n-乙酰化，吡啶环n-季铵盐化，由硼氢化钠还原后，经水解得到化合物iv；但是，在化合物iv制备化合物iii的过程中，先经过酮亚胺(iv-a)中间态，受其邻位甲基的影响，此还原反应有一定的立体选择性，还原试剂优先从位阻小的一侧进攻，得到顺式产物，顺式产物的比例将会因各种还原剂本身大小、辅助配位化合物等共同的影响，但总体来说，立体选择性较差(3r，4r-rel-)/(3r，4s-rel-)＝4～5/1(根据文献方法制备，最好的时候，实测反应液中(3r，4r-rel-)/(3r，4s-rel-)＝86.13/13.87)；化合物iii通过成双盐酸盐除去(3r，4s-rel-)异构体对(ii-t)，保留(3r，4r-rel-)异构体对(ii-c)。(3r，4r-rel-)异构体对经游离后，再用l-酒石酸或其o-酰基衍生物拆分得到3r，4r-异构体，经碱化游离得到化合物i。该路线反应条件并不苛刻，但是，因iv到iii的制备过程中立体选择性的问题，从原子经济性角度讲，并非最优。
路线二(wo2007012953)：
该路线同样由3-氨基-4-甲基吡啶为起始物料，先用烷氧羰基将氨基酰化，再用苄卤将吡啶环上的n季铵盐化，硼氢化钠还原后，得到烷氧羰基保护的烯胺(vi)，化合物vi再经rh-催化剂加氢还原得到化合物v，经四氢铝锂或红铝还原得到化合物ii-cb，通过成双盐酸盐除去少量(3r，4s-rel-)异构体对，保留(3r，4r-rel-)异构体对(ii-c)。(3r，4r-rel-)异构体对经游离后，再用l-酒石酸或其o-酰基衍生物拆分得到3r，4r-异构体，经碱化游离得到化合物i。该路线反应条件虽然用到rh-催化剂，但是因催化加氢过程中顺式加氢为主要的反应，因而所得的化合物v中只含有少量(通常在3％～5％之间)(3r，4s-rel-)产物，绝大多数为(3r，4r-rel-)产物，因此，从原子经济性角度讲还是可取的。不过，在从化合物v制备化合物ii-cb的过程中，需要用到十分危险且昂贵的四氢铝锂或者相对安全一些但是同样昂贵的red-al；对成本的控制并不有利。
技术实现要素：
在考察了各种路线后，为了克服现有技术中制备化合物i的不足(如路线一中制备(3r，4r-rel-)异构体对(ii-c)过程中立体选择性较差而造成总收率不高，原子经济性差；路线二中需要用到十分危险且昂贵的四氢铝锂或者相对安全一些但是同样昂贵的red-al)，本发明提供了一种各反应原料廉价易得、反应方法简便安全、尤其适合于工业化生产化合物ii-c，再用l-酒石酸或其o-酰基衍生物拆分得到3r，4r-异构体，再将其转化成更合适后续反应的游离碱及其他盐类(i-x)的制备方法。其特征在于以下反应步骤：
1)以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料与原甲酸酯反应得到相应的n-取代亚胺甲酸酯a-x；
2)用硼氢化钠将a-x还原得到3-甲氨基-4-甲基吡啶b；
3)用boc2o将b的氨基保护后得到化合物c；
4)用卤化苄与c的吡啶环上的n反应生成季铵盐d-x；
5)用硼氢化钠将季铵盐d-x还原成烯胺e；
6)用rh-催化剂或加适当的手性诱导剂对e进行加氢，通过催化顺式加氢，得到(3r，4r-rel-)产物占绝大多数的哌啶衍生物f；
7)用盐酸与醇类混合溶剂加热脱保护并成盐去除(3r，4s-rel-)产物得到(3p，4r-rel-)产物双盐酸盐ii-c；
8)将ii-c游离后得到(3r，4r-rel-)对映异构体对，再用酒石酸或酒石酸o-酰基衍生物拆分此对映异构体对，得到单一的3r，4r-构型的酒石酸或酒石酸o-酰基衍生物盐ii-c-ts，
再通过用醇类精制提纯得到光学纯度较高的ii-c-ts；
9)用适当的方式将ii-c-ts转化成其他形式的盐i-x，如盐酸盐、草酸盐或其水合物。
路线中r3表示c1-c4直链或支链烷基；x-表示cl-、br-、i-等卤离子；r1表示氢、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基；其中n范围：0＜n≤2，其中m范围：0≤n≤2；其中n优选为0.5、1.0、2.0，m优选为0、0.5、1.0、1.5；hb表示成盐的酸：如盐酸、草酸等。
其中，步骤1)中所用3-氨基-4-甲基吡啶与原甲酸酯的摩尔比为1.0∶1.2～8.0，优选1.0∶1.5～4.0；原甲酸酯包括：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三丁酯等c1～c4醇酯，优选c1～c2醇酯，更优选原甲酸三乙酯；原甲酸酯既当反应物又当溶剂；反应温度60～180℃，优选80～160℃，更优选130～150℃；反应完毕后，减压浓缩过量的原甲酸酯，残留物经减压蒸馏或者不经纯化即可投入下一步反应；
步骤2)中所用还原剂为金属铝氢化物malh4、金属硼氢化物mbh4，其中m＝li，na，k，优选金属硼氢化物，更优选nabh4；n-取代亚胺甲酸酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1.0∶0.8～2.0，优选1.0∶1.0～1.2；反应溶剂包括非质子溶剂：thf，2-me-thf(2-甲基四氢呋喃)，cpme(环戊基甲基醚)、dcm(二氯甲烷)，质子溶剂：c1～c4低级醇，优选乙醇和异丙醇；经金属硼氢化物还原后，或直接过滤，滤液浓缩得到化合物b，或浓缩部分溶剂，加水用适当的溶剂将化合物b萃取出来；
步骤3)中用到的保护基团包括boc-cl、boc2o，化合物b与boc保护剂的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，优选1.1～1.5；所用缚酸剂包括无机碱m2co3或moh，m＝li、na、k；或有机碱tea、diea；所用溶剂包括质子溶剂c1～c4醇、水，或两者任意比混溶的混和物；或者非质子溶剂：thf，2-me-thf(2-甲基四氢呋喃)，cpme(环戊基甲基醚)、dcm(二氯甲烷)。
步骤4)中用卤化苄，包括氯苄、溴苄等，投料摩尔比为1.0∶0.9～2.0，优选1.0～1.2；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、石油醚、正庚烷等高沸点烃类，优选甲苯、正庚烷；反应温度为60～150℃，优选90～120℃；反应完毕后，冷却加水，使d-x溶解于水，不经处理，直接用于下一步反应；
步骤5)中所用还原剂为金属铝氢化物malh4、金属硼氢化物mbh4，其中m＝li，na，k，优选金属硼氢化物，更优选nabh4；烯胺与硼氢化钠投料摩尔比1.0∶1.5～5.0，优选1.0∶2.0～2.5；硼氢化钠可以分批加入或者配制成水溶液加入或者用0.05～0.2n氢氧化钠水溶液溶解硼氢化钠再滴加入反应液中；反应温度在-10～30℃之间，优选5～15℃之间；
步骤6)中氢化还原所用贵金属催化剂为pd/c、pt/c、pd(oh)2、pto2、rh/c，优选rh/c；溶剂为thf、c1-c4醇类，乙酸，优选乙酸；rh/c用量(以干基计算，5％含量)为底物的5～15％，优选10％；溶剂用量5～20倍，优选8～12倍；
步骤7)中脱保护并成盐拆分掉(3r，4s-rel-)对映异构体对，所用脱保护试剂：盐酸、流酸、甲磺酸、三氟乙酸等，优选盐酸水溶液、氯化氢醇溶液、氯化氢酯溶液，更优选盐酸水溶液；反应溶剂为c1-c4醇类或与水的混和物、乙酸酯溶液，优选异丙醇；
步骤8)中拆分剂用酒石酸或其o-酰基衍生物；优选l-酒石酸或其o-酰基衍生物；更优选o，o′-双对甲苯甲酰基-l-酒石酸(l-dtta)，溶剂优选乙醇；
步骤9)根据需求，按照合适的方法将其转化成合适于往后投料的盐，优选成草酸盐(或其水合物)；二水草酸与游离碱(化合物i)的摩尔比0.5～2.5∶1.0，优选1.0～1.2∶1.0；成盐所用溶剂为c1～c4醇、丙酮、丁酮或其与水混合物，优选丙酮。
本发明的有益效果是：反应收率高；原料廉价易得、反应方法简便安全、尤其适合于工业化生产。在制备化合物c的过程中，中间步骤均可以不经纯化即可投入到下一步反应中，利于工业化简便操作；在制备化合物e的过程中，中间步骤均可以不经纯化即可投入到下一步反应中，利于工业化简便操作；在制备化合物f的过程中，虽然其中用到贵金属rh，但可以回收套用，结合当前合适的氢化设备，生产过程中贵金属每次的损耗约在5％以内，如果是连续生产，贵金属的损耗总体还会更少；在制备化合物ii-c过程中，通过脱保护并成盐酸盐去除反应生成的少数(3r，4s)-rel-异构体，使得中间体的光学纯度更高：用路线一方法制备，实测反应液中(3r，4r-rel-)/(3r，4s-rel-)＝86.13/13.87)，用本发明中方法制备，实测化合物f的反应液中(3r，4r-rel-)/(3r，4s-rel-)＝95.33/4.67)，脱保护并成双盐酸盐后所得固体中(3r，4r-rel-)/(3r，4s-rel-)＝99.41/0.59)；再通过取代的酒石酸将对映异构体拆出单一的光学异构体，再经游离后，成盐酸盐或草酸盐，得到化合物i-x；其中成草酸盐一水合物对去除(3s，4s)-异构体更有效。以3-氨基-4-甲基哌啶计，制备(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺草酸盐一水合物的总收率能达到约18.3％。总之，本发明的方法更利于安全、简便并有效降低成本的工业化规模制备托法替布中间体(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺。
缩略语：
具体实施方式：
实施例1：n-boc-n，4-二甲基-3-氨基吡啶(化合物c)的合成
往反应瓶中加入3-氨基-4-甲基吡啶(100g，924.7mmol)，再加入原甲酸三乙酯(400g，2.699mol)，加热至130～145℃反应约8～12hr。反应完毕后，降温至100℃左右，减压浓缩原甲酸三乙酯。所得残留物用高真空油泵减压蒸馏，得到浅黄色至无色液体(化合物a-x，r＝et)129g(785.6mmol)，收率85.0％。
将上述所得化合物a-x(r＝et)(120g，730.8mmol)溶解于600g无水乙醇中，冷却至5～10℃之间，分批加入硼氢化钠32g(845.9mmol)控制温度不超过20℃，加完后，回温至25～30℃之间搅拌约30～60min，再缓慢加热至回流，继续反应约2～4hr。反应结束后，减压浓缩乙醇，往残留物中加入水(600g)，再加入thf萃取(360g+180g+120g)，合并有机相，不必纯化，直接用于下一步反应(所得为化合物b)。
将上述所得化合物b的thf溶液中加入10％氢氧化钠溶液(600g)，保温在20～30℃之间，搅拌下，滴加boc2o(180g，824.7mmol)溶解于thf(300g)的溶液，滴加过程控温不超过40℃。保温在35～40℃之间反应约6～10hr。反应完毕后，静置分液，有机相用水洗涤，减压浓缩干，往残留物中加入正庚烷，加热至50～60℃，冷却析晶，过滤，收集固体，烘干，得到化合物c(132g，593.8mmol)，收率81.3％。
实施例2：n-boc-n，4-二甲基-3-氨基吡啶(化合物c)的合成
往反应瓶中加入3-氨基-4-甲基吡啶(120g，1.110mol)，再加入原甲酸三甲酯(450g，3.036mol)，加热至120～130℃反应约10～16hr。反应完毕后，降温至100℃左右，减压浓缩原甲酸三甲酯。所得残留物(化合物a-x，r＝me)(以理论量计算为182.2g)直接用于下一步反应。
将上述所得化合物a-x(r＝me)溶解于1080g异丙醇中，冷却至5～10℃之间，分批加入硼氢化钠45g(1.190mol)控制温度不超过20℃，加完后，回温至25～30℃之间搅拌约1～1.5hr，再缓慢加热至回流，继续反应约2～4hr。反应结束后，减压浓缩异丙醇，往残留物中加入水(1000g)，再加入thf萃取(600g+300g+300g)，合并有机相，不必纯化，直接用于下一步反应(所得为化合物b)。
将上述所得化合物b的thf溶液中加入10％氢氧化钠溶液(900g)，保温在20～30℃之间，搅拌下，滴加boc2o(260g，1.191mmol)溶解于thf(500g)的溶液，滴加过程控温不超过40℃。保温在35～40℃之间反应约6～10hr。反应完毕后，静置分液，有机相用水洗涤，减压浓缩干，往残留物中加入正庚烷，加热至50～60℃保温约20～30min，冷却析晶，过滤，收集固体，烘干，得到化合物c(152g，683.8mmol)，收率61.6％。
实施例3：1-苄基-n-boc-n，4-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-胺(化合物e)的合成
将所得化合物c(150g，674.8mmol)加入到600g甲苯中，再加入氯化苄(94g，742.6mmol)，加热至100～110℃之间，反应10～16hr；反应完毕后，冷却至20～30℃，加入水600g，搅拌均匀后，静置，分液，分出下层水相(化合物d-x的水溶液，x-＝cl-)，备用。
将0.1g氢氧化钠溶解于100g水中，再加入硼氢化钠(26g，687.3mmol)溶解于氢氧化钠水溶液中；将硼氢化钠水溶液慢慢滴加到上述的季铵盐水溶液中，滴加过程控温在15～25℃之间，滴加完毕后，继续保温反应2～4hr；反应完毕后，加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩乙酸乙酯，得到化合物e(169g，534.1mmol)，收率：79.1％。
实施例4：1-苄基-n-boc-n，4-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-胺(化合物f)的合成
将化合物e(160g，505.6mmol)加入到高压氢化釜中，加入含水量约为55％的5％ru/c催化剂(36g，以湿品计)，加入冰醋酸(1300g)，氮气置换3次，氢气置换2次；再通入氢气至釜内压力为0.4～0.5mpa；加热至约70～75℃，维持釜内压力在0.45～0.55mpa之间，至加氢完毕。排空，氮气置换，过滤，滤饼用适量甲苯淋洗，收集催化剂，收集合并的滤液。减压浓缩干，得到残留物(化合物f)，检测反应液中(3r，4r-rel-)/(3r，4s-rel-)＝95.33/4.67)；无需纯化，直接按照理论量(约161g)用于下一步反应。
实施例5：(3r，4r)-rel-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺双盐酸盐(化合物ii-c)的合成
将上一步所得化合物f(理论量约161g，505.6mmol)溶解于异丙醇(1200g)中，加入36％盐酸240g，搅拌，升温至75～85℃之间，保持回流反应3～6hr，至脱保护完成，再常压浓缩出约800～1000g异丙醇/水的共沸物。补加约800～900g异丙醇，继续浓缩出约400～500g；将残留物降温至20～25℃之间，搅拌析晶2～3hr。抽滤，滤饼依次用适量的异丙醇、正庚烷淋洗；收集固体，烘干，得到化合物ii-c(约131.7g，452.2mmol)，收率：89.4％。检测化合物ii-c，其中(3r，4r-rel-)/(3r，4s-rel-)＝99.41/0.59)。
实施例6：(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺半(双对甲苯甲酰)-l-酒石酸盐(化合物ii-c-ts(r1＝toluoyl))的合成
将依照实施例5操作所得化合物ii-c(1000g，3.433mol)溶解于10％氢氧化钠水溶液(3000g)中，加入甲基叔丁基醚(4000g)，搅拌萃取，分出有机相，水相再用甲基叔丁基醚(2500g+1500g)萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干，得到油状物(720g，3.298mol)。将所得油状物溶解于乙醇(5800g)中，加入双对甲苯甲酰-l-酒石酸(640g，1.656mol)，加热升温至60～70℃之间，冷却至15～25℃之间，析出大量固体，过滤，收集固体，其中对映异构体(3s，4s)-异构体约在4％左右；所得固体用乙醇(5000g)热打浆，得到化合物ii-c-ts(r1＝toluoyl)(约607.1g，1.475mol)，其中对映异构体(3s，4s)-异构体约在0.5％左右；收率：43.0％。
实施例7：(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺双盐酸盐(化合物ii-x，(hb＝hcl，n＝2，m＝0))的合成
将实施例6所得化合物ii-c-ts(r1＝toluoyl)(50g，121.5mmol)分散于水(400g)与甲基叔丁基醚(300g)混和物中，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液(约50g)，调节体系ph≈9～10；充分搅拌萃取，分液，水相再用甲基叔丁基醚(300g+200g)萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干，得到油状物(按照理论量计26.53g，121.5mmol)。将所得油状物溶解于异丙醇(200g)中，加入25％氯化氢/异丙醇溶液(38g)，加热升温至60～70℃之间，冷却至15～25℃之间，析出大量固体，过滤，收集固体；所得固体用异丙醇(250g)热打浆约1～2hr，冷却，过滤，收集固体，烘干，得到化合物ii-x，(hb＝hcl，n＝2，m＝0)(约29.8g，102.3mmol)，其中对映异构体(3s，4s)-异构体约在0.3％左右；收率：84.2％。
实施例8：(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺单草酸盐一水合物(化合物k)的合成
将实施例6所得化合物ii-c-ts(r1＝toluoyl)(200g，486.0mmol)分散于水(1000g)与甲基叔丁基醚(800g)混和物中，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液(约200g)，调节体系ph≈9～10；充分搅拌萃取，分液，水相再用甲基叔丁基醚(600g+400g)萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干，得到油状物(按照理论量计106.1g，486.0mmol)。将所得油状物溶解于丙酮(1200g)中，加入预先配制好的(62g二水草酸溶解于300g丙酮)溶液，控温不超过30℃，析出大量固体，冷却至10～20℃之间，保温1～2hr，过滤，收集固体；所得固体用丙酮(200g)淋洗，50℃下真空烘干，得到化合物k(约138.8g，425.3mmol)，其中对映异构体(3s，4s)-异构体约在0.1％左右；收率：87.5％。
其中，元素分析，c：58.71％，h：7.92％，n：8.33％(理论值：c：58.88％，h：8.03％，n：8.58％)；水分测定，卡尔菲修微量水滴定测得含水量：5.21％(理论值：5.52％)；tga显示130℃以下减重约4.99％；以二水草酸为外标物，通过峰面积对照显示草酸含量为：29.16％(理论值：27.57％)。
根据上述数据判断，所得化合物为单草酸盐一水合物。