本发明涉及一种他唑巴坦的制备方法，属于化学合成医药技术领域。
背景技术：
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点，结构式为：
当他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比目前已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，克服耐药性显示其巨大优势。
他唑巴坦的合成，目前大部分厂家是以6-apa为原料，先后经过溴代、氧化、酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成和脱保护等步骤制得，反应方程式如下所示。
在上述合成路线中，第三步酯化反应中羧基的保护对整个反应过程非常重要。目前大部分他唑巴坦合成工艺采用二苯基重氮甲烷保护。二苯基重氮甲烷的合成方法据文献报道有氧化汞法、电解二氧化锰法、氯胺-t法、过氧乙酸法等。由于氧化汞法、电解二氧化锰法对环境污染比较大，氯胺-t法成本太高，所以目前工业化大生产大多采用过氧乙酸法制备二苯重氮甲烷，其方程式如下：
但是过氧乙酸法制备二苯重氮甲烷有如下缺点：
(1)过氧乙酸性质特别不稳定，遇热剧烈分解，甚至发生爆炸，在生产和储存过程中是一巨大隐患。
(2)过氧乙酸具有一定的毒性和很强的腐蚀性，对皮肤和眼睛有强烈的刺激性，对皮肤可发生严重灼伤，眼直接接触液体可导致不可逆损伤甚至失明，吞咽可致命，吸进其蒸气，能导致对呼吸道的刺激和损害。
(3)过氧乙酸的制备需要乙酸，制备过程中也产生乙酸，乙酸中含有羧基，生成的二苯重氮甲烷会和乙酸的羧基反应，生成大量副产物，反应方程式如下所示。导致产品质量差，收率低(反应时tlc检测，产生一个比较大的杂质，经验证确定为二苯重氮甲烷和乙酸反应产生的)。
技术实现要素：
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种他唑巴坦的制备方法。该方法采用溴化苄作为羧酸基团的保护基，然后用氢解反应来脱除苄基保护。其提供的羧基的保护和脱除方法与目前的工艺路线相比具有流程简单、环保，副产物低等优势。
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦的制备方法，以6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物为原料，先后经过酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成和脱保护步骤，其特征是，
所述酯化反应为：以丙酮为溶剂，在碳酸氢钠的存在下，以溴化苄为羧基保护试剂与6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物(化合物1)进行反应，得到6α-溴青霉烷-3α-羧酸苄基酯-1β-氧化物(化合物2)；酯化后进一步经还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成得到他唑巴坦苄基酯(化合物8)；
所述脱保护反应为：以钯炭作为催化剂，采用氢气脱除他唑巴坦苄基酯(化合物8)的苄基保护，得到他唑巴坦。
反应方程式如下所示：
所述酯化反应中，6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物与溴化苄、碳酸氢钠的质量比为1:1.8～2.5:0.4～0.6。
所述脱保护反应的钯炭催化剂加入量为他唑巴坦苄基酯质量的0.005-0.03倍。
优选的，所述酯化反应步骤具体为：将6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入丙酮中，缓慢加入液态溴化苄，加毕，再加入碳酸氢钠，常温下保温反应；反应完毕后反应液洗涤，减压蒸干，加入甲苯打浆，降温至0-5℃，抽滤，烘干，得到6α-溴青霉烷-3α-羧酸苄基酯-1β-氧化物。
优选的，脱保护反应具体步骤为：(1)以乙醇为溶剂，将他唑巴坦苄基酯投入反应器中，加入钯炭催化剂；(2)抽真空，用氮气置换空气3次，排尽氮气后再用氢气置换氮气3次，置换结束后常温下反应1-2h；(3)反应结束，抽滤滤掉钯炭；(4)滤液于-2-2℃降温析晶1-1.5h，抽滤，得到他唑巴坦粗品。
进一步的，上述他唑巴坦粗品采用乙醇和纯化水(二者体积比1.5～2.5：1)的混合溶剂重结晶得到他唑巴坦。
本发明采用溴化苄作为羧酸基团的保护基，发现在碱性的条件下容易发生，我们引入碳酸氢钠。而苄基保护的脱除也相对简单，可用钯炭的氢解反应来脱除。相比采用二苯基重氮甲烷(二苯腙和危险的过氧乙酸为原料制备)，本发明的原料简单，易于制备。其提供的羧基的保护和脱除方法与目前的工艺路线相比具有流程简单、环保，副产物低等优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本专利的保护范围并不局限于此。
实施例1：
(1)酯化
将50g6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入250g丙酮中，缓慢加入100g液态溴化苄，加毕，再加入25g碳酸氢钠，开启搅拌常温下保温反应24h，保温结束加入120ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，然后加入80ml纯化水洗涤，分层，有机层减压蒸干，加入50ml甲苯打浆0.5-2h，降温至0-5℃，抽滤，烘干，得白色固体6α-溴青霉烷-3α-羧酸苄基酯-1β-氧化物63.9g，收率：98.0％。
(2)还原
向反应器中加入240g四氢呋喃，投入上步6α-溴青霉烷-3α-羧酸苄基酯-1β-氧化物，加入100g纯化水，投入30g乙酸铵，控温0-10℃，分批加入15.0g锌粉，保温反应2-3小时，抽滤，水层弃去，四氢呋喃层减压蒸干，加入100ml甲苯重结晶，抽滤，烘干，得白色固体6,6-二氢青霉烷-3α-羧酸苄基酯-1β-氧化物49.4g，收率：95.2％。
(3)热裂解、氯甲基化、叠氮化
把上步所得6,6-二氢青霉烷-3α-羧酸苄基酯-1β-氧化物加入600ml甲苯溶解，加入29.4g二巯基苯噻唑，升温回流6h，进行裂解反应，回流结束降温后处理，经液相色谱检测得到合格的热裂解反应液；
减压蒸干甲苯，加入800ml二氯甲烷溶解，加入400ml工业浓盐酸，降温至-15～-10℃，滴加亚硝酸钠溶液(15g亚硝酸钠+100ml水)，滴毕保温反应12h，过滤分层，有机相加入200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，加入200ml自来水洗涤分层；
减压蒸干二氯甲烷，加入380mldmf试剂溶解，缓慢滴加饱和叠氮化钠溶液200g(35.0g溶于165gdmf)，滴毕，30-40℃保温8小时，保温结束加入500ml乙酸乙酯提取，加入200ml纯化水洗涤两次分层，减压蒸馏至干得油状物，该油状物经液相色谱检测确认合格。
(4)双氧化、环合加成
加入200ml冰乙酸溶解上步油状物，控温20-30℃，加入50g高锰酸钾进行反应，加毕保温2h，滴加80g双氧水分继续反应。加入400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，加入400ml纯化水洗涤分层；减压蒸馏至干，加入300ml丙酮溶解，将料液打入高压釜，通乙炔进行环合反应，控制温度80-90℃，压力0.10-0.15mpa，反应10-15小时，保温结束降至室温，排尽余气后，抽滤，烘干，得白色固体他唑巴坦苄基酯20.4g，经液相色谱检测各项指标符合规定。
(5)脱保护
取10g他唑巴坦苄基酯，溶于300g无水乙醇中，把0.2g钯炭催化剂投入三口反应瓶中，开启搅拌，用真空泵抽真空至p≤-0.05mpa，通入氮气置换釜内空气，反复置换3次；放空氮气后，用真空泵抽真空至p≤-0.05mpa，再通入氢气置换氮气，同样反复置换3次，置换结束后放空氢气密闭反应瓶，进行催化氢解反应，稳定后保温计时1.5h，时间结束后，取出反应液，抽滤分离出钯炭催化剂，将滤液移至三口烧瓶中于-2-2℃降温析晶90min，抽滤，干燥，得白色固体7.4g。收率：96.19％。
(6)精制
往250ml三口烧瓶中加入34.6g乙醇，加入19.2g纯化水，加热升温至45℃，投入上述他唑巴坦粗品7.0g，搅拌30min，停止加热，将体系移入冷却液循环肼中于-5℃保温24h，保温结束，抽滤，得白色固体他唑巴坦6.5g。该固体经过液相色谱分析，各项指标符合规定(纯度99.83％)。
实施例2：酯化
向反应瓶中投入100g6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物，依次加入500g丙酮，210g液态溴化苄，45g碳酸氢钠，加毕，开启搅拌常温下保温反应24h；保温结束加入240ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，然后加入160ml纯化水洗涤，分层，有机层减压蒸干；加入100ml甲苯打浆0.5-2h，打浆结束降温至0-5℃，抽滤，烘干，得白色固体6α-溴青霉烷-3α-羧酸苄基酯-1β-氧化物128.3g，收率：98.34％。
实施例3：脱保护
向反应瓶中投入16g他唑巴坦苄基酯，加入480g无水乙醇，把0.32g钯炭催化剂投入三口反应瓶中，开启搅拌，用真空泵抽真空至p≤-0.05mpa，通入氮气置换釜内空气，反复置换3次；放空氮气后，用真空泵抽真空至p≤-0.05mpa，再通入氢气置换氮气，同样反复置换3次，置换结束后放空氢气密闭反应瓶，进行催化氢解反应，稳定后保温计时2h，时间结束后，取出反应液，抽滤分离出催化剂，将滤液移至三口烧瓶中于-2-2℃降温析晶90min，抽滤，干燥，得白色固体11.8g。收率：95.8％。