本发明本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体而言，本发明涉及一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法。
技术背景
5-取代吲唑-3-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，如吲唑-3-羧酸做为格拉司琼的中间体。
目前5-取代吲唑-3-羧酸一般使用靛红类化合物作为原料经重氮化，还原反应来合成，重氮化反应及还原反应都要用到浓酸，废水量大，对环境不友好，成本较高，工艺复杂，迫切需要安全环保，低价简单的工艺，进行科学生产，提高生产量，但是目前技术较难。
因此，需要提供一种新的技术方案来解决上述问题。
技术实现要素：
本发明公开了一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法，本发明以苯肼类化合物3为原料，经缩合，酰化，关环，水解重排脱保护得到产品，其合成路线为：
其中r＝氢、烷基、烷氧基、三氟烷氧基、卤素。
3.在一优选的实施方案中，在所述步骤(1)中，碱选自氢氧化钠；所用的溶剂选自水；所用的反应温度是25℃～30℃。
4.在一优选的实施方案中，在所述步骤(2)中，所用的溶剂选自二氯甲烷；所用的反应温度是40℃。
5.在一优选的实施方案中，在所述步骤(3)中，催化剂选自三氯化铝；所用的溶剂选自二氯甲烷；所用的反应温度是30℃以下。
6.在一优选的实施方案中，在所述步骤(4)中，所用的酸为盐酸和乙酸的混合液，混合比例为7：1(乙酸：37％盐酸)，酸与中间体6的质量比为8：1；所用的反应温度是溶剂的回流温度。
7.本发明的要点在于：通过价廉易得的原料，简单方便的操作，提供一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法。
8.本发明的优势是：本发明的方法合成5-取代吲唑-3-羧酸的总收率稳定在60％-85％。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，本领域的技术人员应理解，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
具体实施例方案
实施例1：5-甲基吲唑-3-羧酸的合成
1.中间体4的合成
将166.4g(1.05mol)4-甲基苯肼盐酸盐溶于42g(1.05mol)naoh+1000ml水，并剧烈搅拌；然后向其缓慢滴加106g苯甲醛，1小时左右滴加完成，在25－30℃搅拌反应2h；然后冷至20℃，过滤，滤饼水洗，干燥得白色中间体4191g，不需要提纯直接投入下一下反应。
2.中间体5的合成
将27.7g(0.2mol)草酰氯溶于150mlch2cl2中，并缓慢升温至40℃；将42g(0.2mol)中间体4溶于500mlch2cl2中，并将其缓慢滴加到上述草酰氯体系；滴加完毕，在四十度反应3.5小时，然后减压回收ch2cl2，残余物为中间体5，不需要提纯，直接投入下一步反应；
3.中间体6的合成
将53.4g(0.2mol)alcl3溶于350mlch2cl2中，冷却保持温度在30度以下；将上一步所得的中间体5溶于ch2cl2中，缓慢滴加到上述体系，滴加过程需要1小时左右，滴加完成后，加热回流4小时；然后减压回收部分ch2cl2(450ml)，得到黑色残余物，向其缓慢加入水，然后出现大量橙红色固体；过滤，用水洗三遍，干燥得50g黄色中间体6；
4.5-甲基吲唑-3-羧酸1的合成
将40.1g(0.152mol)中间体6加到[260ml乙酸，55ml水，37.8g31％盐酸]体系中，然后在90℃反应2小时，然后减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯打浆过滤，得黄色固体产品5-甲基吲唑-3-羧酸1。
实施例2：5-溴吲唑-3-羧酸的合成
1.中间体4的合成
将234.7g(1.05mol)4-溴苯肼盐酸盐溶于[42g(1.05mol)naoh+1000ml水]，并剧烈搅拌；然后向其缓慢滴加106g苯甲醛，1小时左右滴加完成，在25－30℃搅拌反应2h；然后冷至20℃，过滤，滤饼水洗，干燥得白色中间体4225g。不需要提纯直接投入下一下反应。
2.中间体5的合成
将27.7g(0.2mol)草酰氯溶于150mlch2cl2中，并缓慢升温至40℃；将55g(0.2mol)中间体4溶于500mlch2cl2中，并将其缓慢滴加到上述草酰氯体系；滴加完毕，在四十度反应3.5小时，然后减压回收ch2cl2，残余物为中间体5，不需要提纯，直接投入下一步反应；
3.中间体6的合成
将53.4g(0.2mol)alcl3溶于350mlch2cl2中，冷却保持温度在30度以下；将上一步所得的中间体5溶于ch2cl2中，缓慢滴加到上述体系，滴加过程需要1小时左右，滴加完成后，加热回流4小时；然后减压回收部分ch2cl2(450ml)，得到黑色残余物，向其缓慢加入水，然后出现大量橙红色固体；过滤，用水洗三遍，干燥得50g黄色中间体6；
4.5-溴吲唑-3-羧酸1的合成
将50g(0.152mol)中间体6加到[260ml乙酸，55ml水，37.8g31％盐酸]体系中，然后在90℃反应2小时，然后减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯打浆过滤，得黄色固体产品5-溴吲唑-3-羧酸1。
本发明不限于上述实例。以上所述仅为本发明的实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。