琥珀八氢氨吖啶多晶型及其制备方法与流程

本发明属于生物医药领域，涉及琥珀八氢氨吖啶多晶型及其制备方法。

背景技术：

老年性痴呆是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病。现已成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大疾病。胆碱能缺失损伤学说认为神经递质乙酰胆碱的缺失引起ad患者认知功能下降和记忆能力丧失是导致ad疾病的关键原因。治疗ad的策略之一就是用胆碱酯酶抑制剂来减少乙酰胆碱的消耗，从而提高胆碱能神经元的兴奋性，达到治疗的效果。

琥珀八氢氨吖啶，化学名为1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶-9-氨基琥珀酸盐，是一种合成的胆碱酯酶抑制剂，既可以抑制乙酰胆碱酯酶，也可抑制丁酰胆碱酯酶，具有防止β淀粉样蛋白的产生与积淀的作用，是一种治疗老年痴呆的创新型药物。其分子式为c17h24n2o4，分子量为320.38。现有技术研究发现，胆碱酯酶抑制剂不仅可用于其它类型痴呆的治疗而且在精神错乱、外伤性脑损伤等中枢神经系统紊乱疾病治疗中也有用一定的治疗作用。

药物多晶型对药效的影响是目前药学界关注的重点，现有研究结果显示多种药物的不同晶型会对药效产生显著的影响。不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥，目前国内外尚缺乏琥珀八氢氨吖啶的晶型研究，且现有的琥珀八氢氨吖啶缺乏一定的稳定性，因此研究琥珀八氢氨吖啶的新晶型从而改善琥珀八氢氨吖啶的性质，增加药物的稳定性，改善药物的溶出速率和生物利用度，对扩大其临床研究以及应用具有重要的意义。

技术实现要素：

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供琥珀八氢氨吖啶的新晶型，以改善原料药的药物的溶解度、稳定性和生物利用度，更大的发挥药物作用，适应不同的药物形式给药目的。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了如下任一所述的琥珀八氢氨吖啶新晶型：

晶型j，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角在约7.66°、23.15°、24.61°处有特征衍射峰；

晶型o，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角在约8.69°、17.44°、23.32°处有特征衍射峰；

晶型q，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角在约8.14°、8.57°、24.54°处有特征衍射峰；

晶型r，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角在约7.86°、23.75°、16.81°处有特征衍射峰。

进一步，晶型j，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角还在约8.88°、16.53°、20.99°处有特征衍射峰；

晶型o，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角还在约17.03°、16.45°、26.30°处有特征衍射峰；

晶型q，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角还在约16.31°、17.19°、23.96°处有特征衍射峰；

晶型r，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角还在约15.76°、19.06°、26.51°处有特征衍射峰。

进一步，晶型o，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.19°、21.99°、24.06°处有特征衍射峰；

晶型q，使用cu-kα的x-射线粉末衍射方法，2θ角还在约20.17°、20.61°、25.86°处有特征衍射峰。

进一步，晶型j具有基本上如图1a所示的x-射线粉末衍射图；

晶型o具有基本上如图2a所示的x-射线粉末衍射图；

晶型q具有基本上如图3所示的x-射线粉末衍射图；

晶型r具有基本上如图4a所示的x-射线粉末衍射图。

进一步，晶型j为乙酸异丁酯溶剂合物；

晶型o为无水晶型；

晶型r为n-甲基吡咯烷酮溶剂合物。

本发明提供了上述琥珀八氢氨吖啶新晶型的方法，所述晶型通过反溶剂结晶、反反溶剂结晶、气固扩散、缓慢挥发、缓慢降温、室温悬浮搅拌、50℃悬浮搅拌、70℃悬浮搅拌、50-5℃循环搅拌、气液扩散、高聚物诱导的方法中的一种或几种制备而成。

进一步，晶型j通过室温悬浮搅拌和70℃悬浮搅拌的方法制备而成；

晶型o通过反反溶剂结晶、气固扩散、缓慢挥发、室温悬浮搅拌、50℃悬浮搅拌、50-5℃循环搅拌、气液扩散、高聚物诱导的方法制备而成；

晶型q通过气液扩散的方法制备而成；

晶型r通过反溶剂结晶、反反溶剂结晶、缓慢降温、气液扩散的方法制备而成。

在一些实施例中，本发明所述的琥珀八氢氨吖啶晶型是通过反溶剂结晶(也称沉淀析晶、盐析或逼晶)制备。反溶剂结晶法通常是通过在用良溶剂溶解了产品的溶液中加入一种或几种反溶剂，产品在所述溶液中处于微溶状态，从而使溶液达到过饱和状态后析出结晶的方法。反溶剂结晶可以通过间歇、半间歇或连续结晶操作。

反溶剂加入溶液(反溶剂结晶)中或产品溶液加入反溶剂(反反溶剂结晶)中，可以以恒定速率滴加，也可以是起始时缓慢滴加，然后逐渐递加速率。

在一些实施例中，反溶剂结晶是通过连续操作实现，这样形成的晶型粒径可能小而平均。在一些实施例中，连续操作是通过使用在线混合装置或搅拌器实现。一些非限制性例子，在线混合设备包括冲击喷射混合器，旋涡混合器，y型混频器，均质机和转子-定子结构。反溶剂和产品溶液(可能含有晶种)可以通过在线混合设备混合。

在一些实施例中，所述制备方法还包括在不同温度中加入反溶剂进行结晶。所述反溶剂其溶解琥珀八氢氨吖啶的能力比良溶剂差，比如差大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或者80％，所以说，体系中的反溶剂是相对而言，可以为极性溶剂或非极性溶剂。

本发明所述良溶剂或反溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂，选自二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dms0)、水、醇类溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂或腈类溶剂的一种或多种。其中，所述醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇或其组合，所述醚溶剂包括但不限于诸如四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环或其组合，所述酮类溶剂包括但不限于丙酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮或其组合，所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯或其组合，所述烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷或戊烷或正庚烷或其组合，所述芳烃类溶剂包括但不限于苯、甲苯或其组合；所述腈类溶剂包括但不限于乙腈、丙二腈。

本发明提供了上述的琥珀八氢氨吖啶新晶型在制备治疗神经退行性疾病的药物组合物中的应用。

进一步，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、血管性痴呆、智力低下、精神分裂症、记忆障碍或认知功能障碍。

进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的琥珀八氢氨吖啶新晶型。

进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

在本发明中，药学上可接受的载体是是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌剂(例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等)；螯合剂(例如，edta等)；缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等)；和或用于渗透压调节物质(如，氯化钠、葡萄糖等)，或它们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及它们的混合物。

作为本发明的非限定性实例，琥珀八氢氨吖啶新晶型可以任选与一种或多种药学上可接受的载体混合，这些药物制剂可以含有例如约25％至约90％的活性成分以及载体，更通常含有0.1％至99.9％(重量)的活性成分。

本发明的琥珀八氢氨吖啶新晶型可用于制备含有该晶型的药物制剂，液体剂型(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)。

作为非限制性的实施例，药物剂型的制备如下：

注射剂：将琥珀八氢氨吖啶新晶型加入到注射用水中进行溶解，加入渗透压调节剂，通过滤膜过滤后，分装，即得。

片剂：将琥珀八氢氨吖啶新晶型加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行压片，即得。

胶囊：将琥珀八氢氨吖啶新晶型加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行胶囊填充，即得。

软膏剂：将油性物质(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等)加热至80℃左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分(如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等)溶于水，加热至较油相温度略高时(防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结)，将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。加入琥珀八氢氨吖啶新晶型并搅拌至冷凝。

气雾剂：将琥珀八氢氨吖啶新晶型加入到乙醇中进行溶解，药液借助冷却装置冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂。立即将阀门装上并扎紧，操作必须迅速完成。

喷雾剂：用注射用水将氯化钠溶解，加琥珀八氢氨吖啶新晶型使溶解，用hcl调节ph，加水至刻度。将所配药液用0.22μm除菌过滤器过滤，然后分装入喷鼻装置瓶中，加盖即可。

粉雾剂：将微粉化的琥珀八氢氨吖啶新晶型与辅料混合均匀，装入特制的干粉吸入装置中，即可。

药学上可接受的赋形剂可以是葡萄糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等中的一种或几种，以上包括无水、含水或溶剂化的碳水化合物，如乳糖包括无水乳糖、一水乳糖等。

药学上可接受的助溶剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、硼酸、多羟基羧酸如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、2,5-二羟基苯甲酸、酸式氨基酸，如门冬氨酸、谷氨酸等中的一种或者几种。

药学上可接受的ph调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。

药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸或其药用盐、阿魏酸或其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸或其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、edta及edta盐、如edta二钠、edta四钠等中的一种或者几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“大约”或“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

在本发明中，值得注意的是，对于以上所述晶型的x-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，x-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化，其数值可能相差大约1度，或者相差大约0.8度，或者相差大约0.5度，或者相差大约0.3度，或者相差大约0.1度，因此所给出的数值不能视为绝对的。

附图说明

图1是琥珀八氢氨吖啶晶型j的表征鉴定图；其中，a是xrpd图，b是tga图，c是dsc图，d是¹hnmr图；

图2是琥珀八氢氨吖啶晶型o的的表征鉴定图；其中，a是xrpd图，b是tga图，c是dsc图，d是¹hnmr图；

图3是琥珀八氢氨吖啶晶型q的xrpd图；

图4是琥珀八氢氨吖啶晶型r的表征鉴定图；其中，a是xrpd图，b是tga图，c是dsc图，d是¹hnmr图。

具体的实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1琥珀八氢氨吖啶晶型的制备

1、晶型j的制备

1)室温悬浮搅拌

称量约20mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶((商品名：神尔洋，由长春华洋高科技有限公司提供))至hplc小瓶中，分别加入0.3ml甲酸异丁酯或乙酸异丁酯/异丙苯(1:1,v/v)得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(～1000转/分)约3天后，离心收集固体即为晶型j。

2)70℃悬浮搅拌

称量约25mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶至hplc小瓶中，分别加入0.5ml乙酸异丁酯/2-丁酮(1:1,v/v)，得到的浑浊液置于70℃下磁力搅拌(～1000转/分)约3天后，离心收集固体即为晶型j。

2、晶型o的制备

1)反反溶剂添加

分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20ml的小瓶内，用0.4-2.0ml的良溶剂乙醇(etoh)溶解，将所得溶液逐滴滴加到有8ml反溶剂乙酸异丙酯(ipac)的20ml小瓶内，边滴加边搅拌(～1000转/分)至有固体析出，离心分离析出固体即为晶型o；或将所得溶液加入到反溶剂丙酮中，室温挥发析出固体即为晶型o；

2)气固扩散

称取约15mg的原料药琥珀八氢氨吖啶于3ml小瓶中，另在20ml小瓶中加入约4ml乙醇，将3ml小瓶敞口置于20ml小瓶中后，将20ml小瓶密封，室温下静置9天后收集固体即得晶型o；

3)缓慢挥发

分别称取约15mg的原料药琥珀八氢氨吖啶至3ml小瓶中，分别加入0.4-3.0ml的溶剂乙醇/正庚烷(1:1，v/v)，经震荡过滤后取其上清液，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小孔，放置在室温下缓慢挥发。当溶剂完全挥干后，收集所得固体即为晶型o；

4)室温悬浮搅拌

称量约20mg的原料药琥珀八氢氨吖啶至hplc小瓶中，分别加入0.3ml乙醇得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(～1000转/分)约3天后，离心收集固体即为晶型o；

5)50℃悬浮搅拌

称量约25mg的原料药琥珀八氢氨吖啶至hplc小瓶中，分别加入0.5ml乙醇/环己烷(1:1,v/v)，得到的浑浊液置于70℃下磁力搅拌(～1000转/分)约3天后，离心收集固体即为晶型o；

6)50-5℃循环搅拌

称量约20mg的原料药琥珀八氢氨吖啶至hplc小瓶中，分别加入0.4ml乙醇，得到的悬浊液置于50℃下磁力搅拌2小时后以0.1℃/min的降温速率降到5℃，在5℃下平衡1小时后再以相同速率升温至50℃，如此循环3次后在5℃下搅拌，试验共约3天。离心收集固体即为晶型o；

7)气液扩散

称取约20mg的原料药琥珀八氢氨吖啶溶于0.43-2.0ml良溶剂乙醇中，过滤取得上清液转移至3ml小瓶，另取20ml的小瓶向其中加入约4ml的反溶剂甲基异丁基酮(mibk)，将装有清液的3ml小瓶敞口置于20ml小瓶后，密封20ml的小瓶并于室温下静置，当观察到有固体析出时，则分离固体得到晶型o；

8)高聚物诱导

称取约20mg的原料药琥珀八氢氨吖啶溶于0.4-3.0ml乙醇，过滤取得上清液转移至装有～1mg混合高聚物b(聚己酸内酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸钠和羟乙基纤维素(等质量混合))的3ml小瓶中，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小孔，放置在室温下缓慢挥发。当溶剂完全挥干后，收集所得固体即为晶型o。

3、晶型q的制备

气液扩散

称取约20mg的原料药琥珀八氢氨吖啶溶于0.43-2.0ml良溶剂甲醇(meoh)中，过滤取得上清液转移至3ml小瓶，另取20ml的小瓶向其中加入约4ml的反溶剂2-甲基四氢呋喃(2-methf)或乙酸异丙酯(ipac)或苯甲醚，将装有清液的3ml小瓶敞口置于20ml小瓶后，密封20ml的小瓶并于室温下静置，当观察到有固体析出时，则分离固体得到晶型q。

4、晶型r的制备

1)反溶剂添加试验

分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20ml的小瓶内，用0.2-2.0ml的良溶剂n-甲基吡咯烷酮(nmp)溶解后，向该澄清溶液中加入反溶剂甲苯，边滴加边搅拌(～1000转/分)至有固体析出，离心分离析出固体即为晶型r；或向澄清溶液中加入10ml四氢呋喃(thf)或苯甲醚并在5℃下搅拌析出固体即为晶型r。

2)反反溶剂添加

分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20ml的小瓶内，用0.4-2.0ml的良溶剂n-甲基吡咯烷酮(nmp)溶解，将所得溶液逐滴滴加到有8ml反溶剂间二甲苯或乙酸乙酯(etoac)的20ml小瓶内，边滴加边搅拌(～1000转/分)至有固体析出，离心分离析出固体即为晶型r；或将所得溶液逐滴滴加到有8ml反溶剂四氢呋喃(thf)的20ml小瓶内，并在5℃下搅拌1天得到晶型r。

3)缓慢降温

称取约20mg的原料药琥珀八氢氨吖啶于5ml小瓶中，加入1.0-3.0mln-甲基吡咯烷酮/甲苯(1:9，v/v)，在50℃下搅拌约2小时后过滤取上清液，将所得上清液放置在生化培养箱中，以0.1℃/分钟的降温速度从50℃降温至-20℃，收集析出的固体即为晶型r。

4)气液扩散

称取约20mg的原料药琥珀八氢氨吖啶溶于0.43-2.0ml良溶剂n-甲基吡咯烷酮中，过滤取得上清液转移至3ml小瓶，另取20ml的小瓶向其中加入约4ml的反溶剂甲苯或乙酰丙酮或乙酸异丙酯(ipac)，将装有清液的3ml小瓶敞口置于20ml小瓶后，密封20ml的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则分离固体得到晶型r。

实施例2琥珀八氢氨吖啶晶型的表征鉴定

1、x射线粉末衍射(xrpd)检测

xrpd图在panalytacalempyreanx射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示。

表1xrpd测试参数

2、热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)检测

tga和dsc图分别在taq500/5000热重分析仪和taq200/2000差示扫描量热仪上采集，采集参数如表2所示。

表2tga和dsc测试参数

3、液态核磁氢谱(¹hsolutionnmr)检测

液态核磁氢谱在bruker400m核磁共振仪上采集，dmso-d6作为溶剂。

4、结果

1)晶型j、o、q、r的x射线粉末衍射结果分别如图1a、2a、3、4a和表3-6所示，琥珀八氢氨吖啶晶型j的x-射线粉末衍射图谱在2θ值约为7.66°、23.15°、24.61°，o晶型在2θ值约为8.69°、17.44°、23.32°，q晶型在2θ值约为8.14°、8.57°、24.54°，r晶型在2θ值约为7.86°、23.75°、16.81°的相应位置对应有特征衍射峰。

表3琥珀八氢氨吖啶晶型j的xrpd衍射峰数据

表4琥珀八氢氨吖啶晶型o的xrpd衍射峰数据

表5琥珀八氢氨吖啶晶型q的xrpd衍射峰数据

表6琥珀八氢氨吖啶晶型r的xrpd衍射峰数据

2)晶型j、o、r的热重分析结果如图1b、2b、4b所示，晶型j样品加热至80℃失重3.7％，80℃至130℃间失重10.5％；晶型o样品加热至130℃失重1.7％；晶型r该样品加热至80℃失重10.8％，80℃至180℃间失重13.4％；推测j晶型和r晶型为溶剂合物；

3)晶型j、o、r的差示扫描量热结果如图1c、2c、4c所示，晶型j样品在110.7℃、121.3℃(峰值温度)和202.4℃(起始温度)处有三个吸热峰；晶型o在187.0℃和199.8℃(起始温度)处有两个吸热峰；晶型r样品在149.6℃(起始温度)处有一个吸热峰

4)晶型j、o、r的¹hnmr结果如图1d、2d、4d所示，晶型j样品中乙酸异丁酯与api的摩尔比为0.5:1(15.3wt％)，说明晶型j为乙酸异丁酯的溶剂合物；晶型o样品中无溶剂残留；晶型r样品中溶剂n-甲基吡咯烷酮(nmp)与原料药的摩尔比为1.0:1(23.9wt％)，说明晶型r为nmp溶剂合物。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。