本发明涉及医药中间体领域，特别涉及一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺。
背景技术：
4-硝基吲哚是制取其他简单4-取代吲哚的重要中间体，也是合成染料和药物的重要原料。关于4-硝基吲除的合成方法国内研究较少，目前常用的方法有通过2-甲基-3-硝基苯胺关环合成4-硝基吲哚、通过间硝基苯腙环化后水解制取4-硝基吲哚、通过间二硝基苯衍生物制取4-硝基吲哚、通过4-硝基吲哚林制取4-硝基吲哚等。
常用的合成4-硝基吲哚的方法中最具有价值的是以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，在二烷基草酸盐的促进下通过碱诱导制取4-硝基吲哚。该方法原料均为大宗产品，反应步骤少，操作简单，条件温和，总收率比较高。其他几种方法有的步骤较多，操作繁琐且总收率低；有的原料昂责，有的对工艺条件要求较高，有的副产物较多，不易分离纯化。
然而，现有的以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，在二烷基草酸盐的促进下通过碱诱导制取4-硝基吲哚方法分两步完成，第一步产品需要通过精馏的方式分离，耗时长、耗能大；提纯工序复杂且提纯过程中损失较大。比如，申请公布号为“cn105622483a”的中国发明专利公开了“一种4-硝基吲哚的合成方法”，其以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在100°c及苯甲酸催化下，反应1.5-2h生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯在40°c反应1.5h，生成4-硝基吲哚粗品，4-硝基吲哚粗品经过重结晶和升华反应后得到4-硝基吲哚。该中国发明专利，步骤1的收率在85%左右、第二步收率在99%左右，而提纯后收率仅为53%~55%。因此，鉴于生产需要，进一步优化4-硝基吲哚生产及提纯工艺，降低成本、提高产率尤为重要。
技术实现要素：
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺。
本发明的技术方案为：
一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺，以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯为原料，在磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠共同催化下，于95~105℃下，反应生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与强碱及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚。
作为优选方案，将2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠置于单口烧瓶中，于95~105℃下回流反应1.2~3小时，生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；冷却后滤除磺酸型阳离子交换树脂，直接向反应液中加入草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加强碱，升温至30~40℃，反应2~3小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀即为4-硝基吲哚粗品。
作为优选方案，所述磺酸型阳离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸树脂或全氟磺酸树脂。
作为优选方案，2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、酒石酸氢钠的摩尔比为1.0:1.05~1.15:0.5~0.6。
作为优选方案，以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的反应时间为1.5~2.5小时。
作为优选方案，所述强碱为乙醇钠或乙醇钾。
作为优选方案，所述强碱与草酸二乙酯的摩尔比为2:1.0~1.3；2-甲基-3-硝基苯胺与草酸二乙酯的摩尔比为1.0:0.5~0.6。
作为优选方案，以水、甲醇、乙酸对4-硝基吲哚粗品进行重结晶；水、甲醇、乙酸的体积比为1:2:4。
本发明的有益效果为：
1、本发明以磺酸型离子交换树脂和酒石酸氢钠为共同催化剂，降低了反应活化能，反应温度低至100℃左右。且该催化剂体系催化时，滤除磺酸型离子交换树脂后，反应液无需提纯，可直接进行第二步反应；既缩短了处理时间，又减少了中间产物的损失，同时也提升了终产物的得率。
2、本发明两步法合成工艺，第一步反应中催化剂为磺酸型离子交换树脂，便于滤除，且磺酸型离子交换树脂可重复利用。
3、本发明工艺，第一步反应条件相对现有技术较温和，且反应转化率高，原甲酸三乙酯无需过量较多（2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.05~1.15），即可保证90%以上的转化率。
4、本发明工艺中后处理简便，反应液倒入冰水后即可获得4-硝基吲哚粗品，以水、甲醇、乙酸（体积比1:2:4）重结晶即可得到纯度大于99.5%以上的4-硝基吲哚。
具体实施方式
一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺，以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯为原料，在磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠共同催化下，于95~105℃下，反应生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与强碱及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚。
作为优选方案，将2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠置于单口烧瓶中，于95~105℃下回流反应1.2~3小时，生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；冷却后滤除磺酸型阳离子交换树脂，直接向反应液中加入草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加强碱，升温至30~40℃，反应2~3小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀即为4-硝基吲哚粗品。
作为优选方案，所述磺酸型阳离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸树脂或全氟磺酸树脂。
作为优选方案，2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、酒石酸氢钠的摩尔比为1.0:1.05~1.15:0.5~0.6。
作为优选方案，以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的反应时间为1.5~2.5小时。
作为优选方案，所述强碱为乙醇钠或乙醇钾。
作为优选方案，所述强碱与草酸二乙酯的摩尔比为2:1.0~1.3；2-甲基-3-硝基苯胺与草酸二乙酯的摩尔比为1.0:0.5~0.6。
作为优选方案，以水、甲醇、乙酸对4-硝基吲哚粗品进行重结晶；水、甲醇、乙酸的体积比为1:2:4。现有技术中，对4-硝基吲哚粗品重结晶后，产品纯度依然不够，需要经过升华处理，高能耗，且操作繁琐，本发明仅通过重结晶即可获得高纯度的4-硝基吲哚。
实施例1
将15.21g2-甲基-3-硝基苯胺、16.28g原甲酸三乙酯、15g聚苯乙烯磺酸树脂及9.46g无水酒石酸氢钠置于单口烧瓶中，于102℃下回流反应2小时，生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺。
冷却后滤除聚苯乙烯磺酸树脂，直接向反应液中加入8.04g草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加6.24g乙醇钠，升温至25℃，反应2.5小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀生成14.59g4-硝基吲哚粗品，相对于2-甲基-3-硝基苯胺的粗产率高达90%。
以水、甲醇、乙酸体积比为1:2:4对4-硝基吲哚粗品进行重结晶，得到13.13g纯的4-硝基吲哚，重结晶得率89.99%。
重结晶所得产物的熔点范围为：199~204℃
重结晶所得产物的核磁氢谱数据：1h-nmr(400hz,丙酮):δ7.13(1h,s)，δ7.32(1h,t)，δ7.8(h,t),δ7.9(1h,m)，δ8.2(1h,m)，δ11.3(1h,宽峰)
实施例2
将15.21g2-甲基-3-硝基苯胺、15.56g原甲酸三乙酯、12g全氟磺酸树脂及10.32g无水酒石酸氢钠置于单口烧瓶中，于101℃下回流反应2.5小时，生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺。
冷却后滤除聚苯乙烯磺酸树脂，直接向反应液中加入8.77g草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加7.42g乙醇钠，升温至32℃，反应3小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀生成14.37g4-硝基吲哚粗品，相对于2-甲基-3-硝基苯胺的粗产率高达89.03%。
以水、甲醇、乙酸体积比为1:2:4对4-硝基吲哚粗品进行重结晶，得到12.88g纯的4-硝基吲哚，重结晶得率89.63%。
重结晶所得产物的熔点范围为：199~204℃
对比例1
将15.21g2-甲基-3-硝基苯胺、16.28g原甲酸三乙酯、15g聚苯乙烯磺酸树脂及9.46g无水酒石酸氢钠置于单口烧瓶中，于102℃下回流反应2小时，生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺。
冷却后滤除聚苯乙烯磺酸树脂，将反应液转入带有分馏柱的蒸馏装置中进行真空分馏得到18.91gn-(2-甲基3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，相对于2-甲基-3-硝基苯胺，得率为90.84%。
向分馏得到的n-(2-甲基3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺中加入dmf，然后加入8.04g草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加6.24g乙醇钠，升温至35℃，反应2.5小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀生成11.68g4-硝基吲哚粗品，相对于2-甲基-3-硝基苯胺的粗产率为72.04%。
以水、甲醇、乙酸体积比为1:2:4对4-硝基吲哚粗品进行重结晶，得到10.52g纯的4-硝基吲哚，重结晶得率90.06%。
重结晶所得产物的熔点范围为：198~203℃
对比例1与实施例1的区别仅在于增加了中间产物的提纯步骤，最终产品得率严重下降。
对比例2
将15.21g2-甲基-3-硝基苯胺、16.28g原甲酸三乙酯、16.51g酒石酸置于单口烧瓶中，于102℃下回流反应2小时，生成n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺。
冷却后直接向反应液中加入8.04g草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加6.24g乙醇钠，升温至25℃，反应2.5小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀生成8.27g4-硝基吲哚粗品，相对于2-甲基-3-硝基苯胺的粗产率为51.22%。
对比例2与实施例1的区别在于，将聚苯乙烯磺酸树脂和酒石酸氢钠替换为酒石酸，产率严重下降。