一种氨曲南单环母核的合成方法与流程

本发明主要涉及医药化工技术领域，具体是一种氨曲南单环母核的合成方法。

背景技术：

氨曲南(又称氨噻酸单胺菌素，噻肟单酰胺菌素，菌克单)为全合成的单环β-内酰胺类抗生素，1978年从美国新泽西州土壤菌紫色杆菌chromobacteriumviolaceum的培养液中首先发现，是第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对g-杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3(pbp-3)有高度亲合力，使细菌细胞的分裂受阻而形成丝状体，从而导致细菌体溶解死亡。氨曲南由美国施贵宝研制生产，先后在意大利、日本、英国、美国等上市。临床研究认为氨曲南对革兰氏阴性菌感染具有很好的治疗效果，如肺炎、胸膜炎、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症感染等，尤其适用于尿道感染。，也用于败血症。在临床上已广泛使用。

氨曲南单环母核是合成氨曲南的关键中间体，其生产成本很大程度决定了氨曲南的成本，对氨曲南的生产具有非常重要的影响。氨曲南单环母核的化学名称为(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸，化学结构为：

目前，合成氨曲南单环母核的方法主要有以下几种：

方法一：从l-苏氨酸出发，经酯化、氨解、boc(叔丁氧甲酰基)氨基保护、保护羟基、磺化、环合、脱保护反应得到氨曲南单环母核。如张秋等(张秋，邱宗荫，等，氨曲南的合成[j]，中国新药杂志，2008，17(5)：393-395.)报道的以l-苏氨酸为原料，采用氯化氢气体和甲醇反应进行酯化，通氨气进行氨解，再与二碳酸二叔丁酯进行boc保护反应，与甲磺酰氯进行马氏反应保护羟基，与氯磺酸进行磺化反应并与四丁基硫酸氢胺成盐，在碳酸氢钾条件下进行环合反应，最后用甲酸进行脱保护基，再经重结晶得到氨曲南单环母核。

该方法采用氯化氢气体和甲醇反应进行酯化反应，操作不方便，反应时间太长；磺化后季铵盐化再进行环合反应，但是四丁基硫酸氢胺价格高，导致生产成本增加。反应过程中使用了碳酸钠、三乙胺、2-甲基吡啶、碳酸氢钾等多种碱和甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷等多种有机溶剂，后处理繁琐，回收处理成本大，造成了环境污染，且总收率太低(约10％)，不适宜工业化生产。

方法二：以l-苏氨酸为基础原料，经酯化、氨解、cbz(苄氧甲酰基)保护、甲磺酰化、磺化、成环、脱保护七步反应得到氨曲南单环母核。如张宏等(张宏，邓启华，罗有福.氨曲南小单环的合成工艺研究[j],化学世界,2009,(9):546-548.)以l-苏氨酸为原料与甲醇氯化亚砜进行酯化反应，通氨气进行氨解，再与氯甲酸苄酯反应进行氨基的n-cbz保护，经甲基磺酰氯保护羟基，氯磺酸进行酰胺的n-磺酸化，使用氢氧化钠调节酰胺-n-磺酸化后的反应液，进行关环反应，然后用pd-c作为催化剂，加氢还原除去氨基保护基得到氨曲南单环母核。反应总收率为48％。

该反应条件不是很苛刻，反应收率高，但是cbz(苄氧甲酰基)氨基保护时，因水溶性差，原料形成包裹，反应不完全，影响产品品质。而且反应需要钯碳催化加氢脱保护基，钯催化剂贵，生产成本高。

方法三：通过一种手性底物控制的[2+2]反应制备氨曲南单环母核。专利cn101591282a报道的以(r,e)-叔丁基亚磺酰氨基乙基亚胺和等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯在有机碱催化下位起始步骤，用手性底物控制的[2+2]反应生成2-[(2s,3s)-2-甲基-1-((r)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基-3-异吲哚-1,3-二酮，然后用氧化剂氧化，再经过酸脱除叔丁基磺酰胺基和三氧化硫吡啶的磺化反应，得到氨曲南单环母核。该反应关键是一步产生了两个手性中心，反应步骤少，但是总收率只有27％，而且原料不易得到，磺化过程中用三氧化硫吡啶不易操作。

综上所述，目前合成氨曲南单环母核的方法中，存在着原料不易得到、反应步骤长、总收率低、生产成本高、环境污染严重等问题，导致工业化生产利润较低。因此，开发一条原料廉价易得、收率高、成本低、环境友好的适合工业化生产的氨曲南单环母核的合成路线，具有非常重要的意义。

随着科学技术的不断进步以及社会对于环保的日益重视，固体酸碱催化剂替代传统液相酸碱催化剂的应用技术得到了广泛发展，使用固体酸碱催化剂不仅可以减少污染，还可以增加催化剂的活性和选择性，而且可以多次循环使用，是一项经济环保、节能减排的新技术，已成为绿色化学研究的热点内容之一。

技术实现要素：

鉴于现有技术中存在的不足和缺陷，本发明提供了一种氨曲南单环母核的合成方法，原料廉价易得、收率高、成本低，是一项绿色、节能、环保的实用技术。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种氨曲南单环母核的合成方法，包括如下步骤，

a.、向甲醇中加入l-苏氨酸，降温至10～20℃，缓慢滴加氯化亚砜约1～2小时。滴毕，升温至40～50℃反应3～6小时，减压蒸馏后，加入甲醇、二碳酸二叔丁酯，控温10～20℃缓慢滴加三乙胺约1～2小时，滴毕升温至30～40℃保温反应2～4小时，减压蒸馏至粘稠状；

b、加入含量20％的氨水，控温25～35℃保温反应10～16小时，保温结束，减压抽气除去甲醇和氨气，用二氯甲烷萃取，干燥，得到n-boc-l-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液；

c、向n-boc-l-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液中加入固体碱催化剂，控温0～10℃滴加甲磺酰氯，滴毕升至20～30℃反应1～2小时，控温0～10℃缓慢滴加氯磺酸约3～6小时，滴毕控温40～50℃保温反应20～24小时。降至室温，过滤，滤液用30％的naoh溶液调节反应液ph为8.9～9.1，分层，水层用二氯甲烷萃取一次；

d、将水层升温至40～50℃，搅拌反应1～2小时，得到(3s-反式)-3-叔丁氧甲酰氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸钠水溶液；

e、缓慢滴加浓硫酸，于25～35℃保温反应4～6小时，反应结束后经后处理得(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸。

作为本发明的进一步改进，所述的固体碱催化剂由质量份配比的以下组分制成：γ-al2o3100份，铝溶胶10份，mg(oac)210份，ca(oh)210份，koh1份，聚丙烯酰胺5份，水10份。

作为本发明的进一步改进，所述固体碱催化的制备方法为：按配方量，将γ-al2o3、铝溶胶和mg(oac)2混合研磨2小时，再添加配方量的ca(oh)2、koh和聚丙烯酰胺，继续研磨2小时，加入配方量的水，在f-26(iii)双螺杆挤条机上挤压成型(φ1.6mm圆柱状条)，产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中于120℃干燥6小时，最后于马弗炉中600℃焙烧3小时，冷却、干燥，得所述固体碱催化剂。

作为本发明的进一步改进，所述固体碱催化剂与l-苏氨酸的投料质量比为10～50％：1。

作为本发明的进一步改进，步骤e所述的反应后处理过程为保温结束后降温至0～5℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼分别用冰纯水和丙酮洗涤，40℃真空干燥，得氨曲南单环母核。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：

1、本发明的合成工艺中，中间体无须分离纯化，后处理简单，所用有机溶剂只有甲醇和二氯甲烷两种，溶剂可以回收套用，工艺成本低。

2、使用固体碱催化剂代替了现有工艺中的多次使用大量的三乙胺、2-甲基吡啶、碳酸钠等碱，避免了处理碱性废液带来的大量高盐废水，减少了洗涤、过滤除盐的工序，极大地降低了对环境的污染，同时固体碱可以多次循环使用，进一步降低了生产成本。

3、本工艺收率高，产品总收率约为50％。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明：

图1为本发明的化学反应结构图；

具体实施方式

为了本发明的技术方案和有益效果更加清楚明白，下面结合附图和具体实施例对本发明进行进一步的详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用于理解本发明，并不用于限定本发明，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

一种氨曲南单环母核的合成方法，包括如下步骤，

a.、向甲醇中加入l-苏氨酸，降温至10～20℃，缓慢滴加氯化亚砜约1～2小时。滴毕，升温至40～50℃反应3～6小时，减压蒸馏后，加入甲醇、二碳酸二叔丁酯，控温10～20℃缓慢滴加三乙胺约1～2小时，滴毕升温至30～40℃保温反应2～4小时，减压蒸馏至粘稠状；

b、加入含量20％的氨水，控温25～35℃保温反应10～16小时，保温结束，减压抽气除去甲醇和氨气，用二氯甲烷萃取，干燥，得到n-boc-l-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液；

c、向n-boc-l-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液中加入固体碱催化剂，控温0～10℃滴加甲磺酰氯，滴毕升至20～30℃反应1～2小时，控温0～10℃缓慢滴加氯磺酸约3～6小时，滴毕控温40～50℃保温反应20～24小时。降至室温，过滤，滤液用30％的naoh溶液调节反应液ph为8.9～9.1，分层，水层用二氯甲烷萃取一次；

d、将水层升温至40～50℃，搅拌反应1～2小时，得到(3s-反式)-3-叔丁氧甲酰氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸钠水溶液；

e、缓慢滴加浓硫酸，于25～35℃保温反应4～6小时，反应结束后经后处理得(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸。

所述的固体碱催化剂由质量份配比的以下组分制成：γ-al2o3100份，铝溶胶10份，mg(oac)210份，ca(oh)210份，koh1份，聚丙烯酰胺5份，水10份。

所述固体碱催化的制备方法为：按配方量，将γ-al2o3、铝溶胶和mg(oac)2混合研磨2小时，再添加配方量的ca(oh)2、koh和聚丙烯酰胺，继续研磨2小时，加入配方量的水，在f-26(iii)双螺杆挤条机上挤压成型(φ1.6mm圆柱状条)，产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中于120℃干燥6小时，最后于马弗炉中600℃焙烧3小时，冷却、干燥，得所述固体碱催化剂。

所述固体碱催化剂与l-苏氨酸的投料质量比为10～50％：1。

步骤e所述的反应后处理过程为保温结束后降温至0～5℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼分别用冰纯水和丙酮洗涤，40℃真空干燥，得氨曲南单环母核。

实施例1

在三口瓶中加入甲醇200g，l-苏氨酸80g，搅拌，降温至10～20℃，控制温度为10～20℃，缓慢滴加氯化亚砜100g，约1～2小时滴毕。升温至45℃保温反应4小时，保温结束减压蒸馏，蒸出甲醇。加入甲醇200g，二碳酸二叔丁酯150g，控温10～20℃缓慢滴加三乙胺100g，约1～2小时滴毕。升温至35℃保温反应4小时，保温结束减压蒸馏，控制内温小于45℃，尽量蒸干，得到粘稠状物。

向步骤1得到的粘稠状物中加入含量20％的氨水220g，控温30℃保温反应14小时，保温结束，减压抽气除去甲醇和氨气，用二氯甲烷500ml萃取，干燥，得到n-boc-l-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液。

向步骤2得到的n-boc-l-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液中加入固体碱催化剂20g，控温0～10℃滴加甲磺酰氯110g，滴毕升至25℃反应1小时后，控温0～10℃缓慢滴加氯磺酸115g，约3～6小时滴毕。控温45℃保温反应24小时。保温结束，降至室温，过滤，固体碱经处理循环使用，滤液用30％的naoh溶液调节反应液ph为8.9～9.1，分层，水层用二氯甲烷200ml萃取一次；

将步骤3得到的水层升温至45℃，搅拌反应1.5小时，得到(3s-反式)-3-叔丁氧甲酰氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸钠水溶液；

向步骤4得到的溶液中缓慢滴加浓硫酸120g，滴加中控制内温不超过30℃，滴毕于30℃保温反应6小时，反应结束，降温至0～5℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼分别用冰纯水和丙酮洗涤，40℃真空干燥，得(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸成品60g，总收率为49.6％，纯度99.23％，含量99.02％。