一种R-氯胺酮及其可药用盐的制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，涉及r-氯胺酮及其可药用盐的制备方法，具体涉及从外消旋的氯胺酮分离r-氯胺酮的方法。
背景技术：
：氯胺酮(s-和r-对映异构体的外消旋混合物)是一种nmda受体拮抗剂，主要用于全身麻醉的诱导和维持，其他用途包括重症监护镇静，镇痛(特别是在急诊治疗和支气管痉挛治疗中)。氯胺酮也被证明在治疗抑郁症方面是有效的(特别是那些对目前的抗抑郁治疗没有反应的患者)，在患有严重的抑郁症的患者中，氯胺酮还被证明可以在几小时内产生快速的抗抑郁作用。r-氯胺酮相对于s-氯胺酮在速效抗抑郁方面更有效，而且可能具有较低的产生精神系统影响的倾向，滥用风险更低。在小鼠中进行的一项研究发现，氯胺酮的抗抑郁活性不是由氯胺酮抑制nmdar引起的，而是由代谢产物(2r，6r)-羟基去甲氯胺酮持续激活不同的谷氨酸受体引起的。相对于s-氯胺酮，r-氯胺酮在抑郁动物模型中表现出更大和更长时间的快速抗抑郁作用。de2062620a公开了以氯胺酮碱作为起始物料，使用l-(+)酒石酸作为拆分剂，最终制备得到r-氯胺酮盐酸盐。us20030212143a公开了以氯胺酮碱为起始物料，通过l-(+)酒石酸拆分，最终制备得到r-氯胺酮盐酸盐。现有技术(陈树红等人，中国药物化学杂志，(2002),12(3),170-171，“盐酸氯胺酮的拆分”)公开了使用氯胺酮碱作为起始物料，通过先后使用l-(+)酒石酸d-(-)酒石酸拆分剂，最终制备得到r-氯胺酮盐酸盐。wo2016180984公开了用(s)-csa拆分氯胺酮，以及制备r-氯胺酮的(r)-csa盐的方法，还公开了用包括l-dtta的拆分剂进行的经典的拆分剂筛选试验，结果表明，l-dtta并不是合适的拆分剂。经验证，前述的现有技术的方法拆分效果不理想，得不到合格且收率较高的r-氯胺酮盐酸盐。因此本发明提供一种新的r-氯胺酮及其可药用盐的制备方法，该方法拆分效果好，最终产品中有关物质含量低，且收率较高，适于工业化生产。技术实现要素：本发明涉及如式ⅰ的化合物，d-dtta为d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸。本发明提供一种r-氯胺酮或其可药用盐的制备方法，包括使用d-dtta拆分氯胺酮外消旋体的步骤：所述制备方法中，d-dtta与氯胺酮的摩尔比选自0.5:1-1.5:1，优选0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。所述制备方法中，拆分反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇，优选丙酮与水的混合溶液；所述丙酮与水的体积比选自0.8:1-3:1，优选2:1、2.1:1、2.2：1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1。所述制备方法，包括摩尔比为0.5:1-1:1的d-dtta与氯胺酮外消旋体在体积比为0.8:1-3:1的丙酮/水混合溶剂中反应，反应完成后析晶。所述制备方法，还进一步包括r-氯胺酮d-dtta盐的精制步骤，精制溶剂为有机溶剂与水的混合溶液，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇，优选丙酮与水的混合溶液；所述丙酮与水的体积比选自0.5:1-2:1，优选0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1。本发明提供了一种r-氯胺酮或其可药用盐的制备方法，包括用d-dtta拆分外消旋的氯胺酮，精制r-氯胺酮d-dtta盐，用碱游离r-氯胺酮d-dtta盐得到r-氯胺酮的步骤，d-dtta与氯胺酮摩尔比为0.5:1-1:1，反应溶剂为体积比为0.8:1-3:1丙酮/水溶液，反应完成后析晶；精制步骤中所用溶剂为体积比为0.5:1-2:1丙酮/水溶液；r-氯胺酮d-dtta盐在碱性条件下游离，得到r-氯胺酮，所述碱性条件为naoh、koh、na2co3,ba(oh)2、k3po4、cs2co3、k2co3、tloh、kf、csf、bu4f等碱性物质条件下。所述方法还可以进一步包括由氯胺酮盐酸盐加碱，游离得到氯胺酮的步骤，所述碱选自naoh、koh、na2co3,ba(oh)2、k3po4、cs2co3、k2co3、tloh、kf、csf、bu4f等。所述方法还可以进一步包括r-氯胺酮在氯化氢/乙醇溶液条件下，得到r-氯胺酮盐酸盐的步骤。本发明还提供一种r-氯胺酮盐酸盐晶型，其特征在于：使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在12.01、14.50、15.98、20.86、24.03、28.91处有特征峰。优选的，所述晶型在12.01、14.50、15.98、16.34、20.86、21.16、21.38、24.03、24.62、27.09、27.37、28.18、28.76、28.91、32.22、32.92、33.89、34.31、34.57、35.07、38.20、39.87处有特征峰。更优选的，所述晶型在10.82、12.01、14.50、14.79、15.98、16.34、17.39、19.09、20.29、20.86、21.16、21.38、24.03、24.62、27.09、27.37、28.18、28.76、28.91、32.22、32.92、33.89、34.31、34.57、35.07、35.98、36.84、37.33、38.20、38.44、39.87处有特征峰。一种制备本发明的晶型的方法，包括将r-氯胺酮盐酸盐粗品溶于无水乙醇，减压浓缩至一定体积后过滤。一种药物组合物，包括本发明的晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。一种制备药物组合物的方法，包括使本发明的晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。包含本发明的晶型的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。本发明所述的“x-射线粉末衍射图谱或xrpd”是指根据布拉格公式2dsinθ＝nλ(式中，λ为x射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当x射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组x射线粉末衍射图。本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.3，优选±0.2。本发明所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。发明的有益效果本发明的制备方法操作简单，拆分效果好，最终产品中有关物质含量低，且收率较高，适于工业化生产。附图说明图1为r-氯胺酮盐酸盐晶型的xrpd图谱。图2为r-氯胺酮盐酸盐晶型的dsc图谱。图3为r-氯胺酮盐酸盐晶型的tga图谱。具体实施方式以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。实验所用的测试仪器1、x-射线粉末衍射谱仪器型号：d/max-ra日本rigakux-射线粉末衍射仪射线：cu-kα射线扫描方式：θ/2θ扫描范围：10－45°温度范围：294k电压：40kv电流：40ma2、差示扫描量热仪(differentialscanningcalorimeter,dsc)仪器型号：mettlertoledodsc1吹扫气：氮气升温速率：10.0℃/min温度范围：40-300℃3、热重分析(thermogravimetricanalysis，tga)仪器型号：tg209f3吹扫气：氮气升温速率：20.00k/min温度范围：10-750℃实施例1：r-氯胺酮d-dtta盐的制备向300l反应釜中加入66.0kg纯化水，机械搅拌，再加入6.60kg(24.06mol)氯胺酮盐酸盐，搅拌至溶解完全；缓慢加入naoh溶液，调节ph至13～14，继续搅拌1-1.5小时后停止；将物料移出，过滤，用纯化水洗涤滤饼至接近中性，干燥，得到氯胺酮5.72kg。向100l反应釜中，加入体积比为2.5:1的丙酮/水，机械搅拌，再加入所得氯胺酮和d-dtta9.30kg，加热回流至溶解完全；搅拌析晶；将物料移出，过滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得到r-氯胺酮d-dtta盐粗品6.34kg。向200l反应釜中，加入配制好的体积比为1:1的丙酮/水溶液，搅拌，再加入所得的r-氯胺酮d-dtta盐粗品，加热回流至溶解完全；搅拌析晶；将物料移出，过滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得到r-氯胺酮d-dtta盐白色固体5.20kg。实施例2：r-氯胺酮的制备向300l反应釜中，加入75.0kg的二氯甲烷，再加入r-氯胺酮d-dtta盐5.20kg，机械搅拌，缓慢加入naoh溶液调节ph至13～14，继续搅拌；再加入100.0kg的纯化水，继续搅拌0.5小时，停止搅拌，静置分层，分离出下层的二氯甲烷溶液；二氯甲烷层再用纯化水20.0kg×2洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液浓缩得到白色固体，干燥，得到r-氯胺酮1.88kg。实施例3：r-氯胺酮盐酸盐粗品的制备向100l反应釜中，加入乙酸乙酯，机械搅拌，再加入1.88kgr-氯胺酮，加热升温至30～40℃，搅拌至完全溶解；停止加热，缓慢滴加2.5m氯化氢/乙醇溶液，调节ph值在2～3，加完后继续搅拌18～20小时；将物料移出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得到r-氯胺酮盐酸盐粗品2.04kg。实施例4：r-氯胺酮盐酸盐的的精制向200l反应釜中，加入无水乙醇，机械搅拌，再加入r-氯胺酮盐酸盐粗品2.04kg，加热至回流0.5～1h，溶解完全；停止加热，将物料压滤至100l玻璃反应釜，减压浓缩；将物料移出，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得到结晶的r-氯胺酮盐酸盐1.84kg，[α]d25-94.8°(c1.00，水)。该结晶样品的x-射线粉末衍射谱图见图1，dsc谱图见图2，tga谱图见图3，其2θ特征峰位置如下表1所示：表1、r-氯胺酮盐酸盐晶型特征峰实施例5：r-氯胺酮盐酸盐批次间稳定性根据实施例1-4的方法，不同批次的r-氯胺酮盐酸盐如下表2所示：表2：不同批次的r-氯胺酮盐酸盐批号收率(％)有关物质(包含s-异构体)含量(％)146.30.002％99.7249.4未检出99.7355.3未检出100.0446.1未检出99.9547.9未检出100.0647.3未检出99.8实施例6：晶型的稳定性批号7、8、9的样品分别在加速6m(40℃，rh75％)、长期6m(30℃，rh65％)、长期6m(2-8℃)条件下，晶型稳定，数据见表3：表3：不同批号的r-氯胺酮盐酸盐晶型稳定性数据当前第1页12