本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法。
背景技术：
取代苯甲酸的制备一般是以容易获得的取代的烷基苯为原料。主要合成方法有化学试剂氧化法、光氯化水解法、气相氧化法和液相氧气氧化法。化学试剂氧化法是用高锰酸钾、重铬酸钾、次氯酸钠或硝酸做氧化剂，在水溶液中氧化取代的烷基苯得到取代苯甲酸。光氯化水解法是用氯气在光照下氯化取代甲苯，然后在酸性或碱性条件下水解，得到取代苯甲酸。上述方法具有生产成本高，腐蚀设备严重，产生大量废液、废气，污染环境的问题，因而逐渐受到人们的抵制和各国政府的限制。气相氧化法是在高温下使取代的甲苯汽化，其蒸汽通过催化剂层时由氧气氧化成取代苯甲酸。这种方法存在反应温度高，能耗大，不容易控制，且容易产生大量焦油，以及收率低的问题。液相氧气氧化法是80年代兴起的方法，它以低级脂肪酸为溶剂，过渡金属化合物和溴化物为催化剂，由空气或氧气氧化烷基芳香烃制取芳香族羧酸。由于这种方法生产成本低，不产生废气、废液，利于环境保护。产品以晶体析出，纯度高，后处理工艺简单。国内外不少厂家用此法进行了规模生产。其缺点是溶剂严重腐蚀设备，另外，由于催化剂活性等原因，反应需要在较高的压力下进行。
现有的合成取代苯甲酸的制备方法均在以下问题：
(1)以上方法生产成本高，腐蚀设备严重，产生大量废液、废气，污染环境，逐渐受到人们的抵制和各国政府的限制。
(2)气相氧化法是在高温下使取代的甲苯汽化，其蒸汽通过催化剂层时由氧气氧化成取代苯甲酸。这种方法反应温度高，能耗大，不容易控制，容易产生大量焦油，收率低。
(3)催化剂价格高，生产成本大。
(4)批次生产，产量低，风险大。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于提供一种取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法，以解决现有批次化合成方法存在的成本高、不环保及取代苯甲酸类有机物收率低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明提供了一种取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法，该连续化合成方法包括：在催化剂和有机溶剂的存在下，将式(ⅰ)所示的有机物与氧气连续地输入连续化反应装置进行连续氧化反应，得到取代苯甲酸类有机物，并连续排出，取代苯甲酸类有机物具有式(ⅱ)所示结构；
其中，r1、r2、r3、r4和r5分别独立地选自h、烷基、烷氧基、卤素、硝基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、酯基或酰胺，且r1、r2、r3、r4和r5中至少一个不为h，r6选自甲基或乙酰基，m1、m2和m3分别独立地选自c、n或s。
进一步地，r1和r2为h，r3为f、cl、br、i、甲基或no2，r6为甲基，r4和r5分别独立地选自h，或以下基团中的一种：f、br、甲氧基，且r4和r5不相同；或者r1和r2为h，r3为f、cl、br或no2，r6为乙酰基，r4和r5为h，或以下基团中的一种：f、甲氧基，且r4和r5不相同。
进一步地，上述连续化合成方法还包括：在连续氧化反应的过程中加入金属卤化物mx；优选地，以式(ⅰ)所示的有机物的重量百分含量计，金属卤化物mx的用量为0.5～3％。
进一步地，m选自li、k、na、mg或ca，x选自cl或br。
进一步地，连续化反应装置选自反应盘管。
进一步地，连续氧化反应的反应温度为130～180℃，反应压力为1.0～2.5mpa。
进一步地，连续氧化反应的保留时间为90～240min。
进一步地，催化剂选自醋酸钴、乙酰丙酮钴、硝酸钴、醋酸锰、乙酰丙酮锰、硝酸锰、醋酸铜、硝酸铜、碘化铜、硝酸铁、氯化铁和乙酰丙酮铁组成的组中的一种或多种；优选地，以式(ⅰ)所示的有机物的重量百分含量计，催化剂的用量为0.1～20％，更优选地，催化剂的用量为2～10％。
进一步地，有机溶剂选自甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸、乙腈、1,4-二氧六环和水组成的组中的一种或多种。
进一步地，上述连续化合成方法还包括在连续氧化反应过程中加入引发剂，引发剂为自由基引发剂；优选地，自由基引发剂选自偶氮二异丁腈、n-羟基邻苯二甲酰亚胺、2，3-丁二酮二肟和乙醛组成的组中的一种或多种；优选地，以式(ⅰ)所示的有机物的重量百分含量计，引发剂的用量为1.0～30％。
应用本发明的技术方案，上述连续化氧化反应中，使用的氧化剂氧气为绿色试剂，且廉价易得，反应结束后不会产生大量的三废，体系易处理。使用连续化反应操作能够降低高浓度氧在批次反应中使溶剂闪蒸爆炸的风险。同时在同等氧化条件中，采用连续化制备工艺能够减少了氧气的逃逸，使氧气利用率大大增加，也简化了操作，提高了反应的安全性和取代苯甲酸类有机物的收率。在此基础上，采用上述连续化合成法制备取代苯甲酸类有机物能够提高工艺的环保性，同时上述工艺还具有便于操作和取代苯甲酸类有机物收率高等优点。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的批次化合成取代苯甲酸类有机物的方法存在的成本高、不环保及取代苯甲酸类有机物收率低的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法，该连续化合成方法包括：在催化剂和有机溶剂的存在下，将式(ⅰ)所示的有机物与氧气连续地输入连续化反应装置进行连续氧化反应，得到取代苯甲酸类有机物，并连续排出，取代苯甲酸类有机物具有式(ⅱ)所示结构；
其中，r1、r2、r3、r4和r5分别独立地包括但不限于h、烷基、烷氧基、卤素、硝基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、酯基或酰胺，且r1、r2、r3、r4和r5中至少一个不为h，r6包括但不限于甲基或乙酰基，m1、m2和m3分别独立地包括但不限于c、n或s。
上述连续化氧化反应中，使用的氧化剂氧气为绿色试剂，且廉价易得，反应结束后不会产生大量的三废，体系易处理。使用连续化反应操作能够降低高浓度氧在批次反应中使溶剂闪蒸爆炸的风险。同时在同等氧化条件中，采用连续化制备工艺能够减少了氧气的逃逸，使氧气利用率大大增加，也简化了操作，提高了反应的安全性和取代苯甲酸类有机物的收率。在此基础上，采用上述连续化合成法制备取代苯甲酸类有机物能够提高工艺的环保性，同时上述工艺还具有便于操作和取代苯甲酸类有机物收率高等优点。
为了进一步提高取代苯甲酸类有机物的收率，在一种优选的实施方式中，r1和r2为h，r3为f、cl、br、i、甲基或no2，r6为甲基，r4和r5分别独立地选自h，或以下基团中的一种：f、br、甲氧基，且r4和r5不相同。
在另一种优选的实施方式中，r1和r2为h，r3为f、cl、br或no2，r6为乙酰基，r4和r5为h，或以下基团中的一种：f、甲氧基，且r4和r5不相同。
在一种优选的实施例中，上述连续化合成方法还包括：在连续氧化反应的过程中加入金属卤化物mx。金属卤化物的加入有利于提高连续化氧化反应的反应速率和产物的转化率。更优选地，m包括但不限于li、k、na、mg或ca，x包括但不限于cl或br。
更优选地，以式(ⅰ)所示的有机物的重量百分含量计，金属卤化物的用量为0.5～3％。
上述连续化氧化反应中，连续化反应装置可以选用本领域常用的种类。在一种优选的实施例中，连续化反应装置包括但不限于反应盘管。采用反应盘管作为连续化反应装置能够降低氧气的逸出，这使得通过氧气的用量能够调控连续氧化反应过程中的压力，从而有利于提高取代苯甲酸类有机物的收率。
在一种优选的实施例中，连续氧化反应的反应温度为130～180℃，反应压力为2.0～2.5mpa。连续氧化反应的反应温度和反应压力包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高取代苯甲酸类有机物的收率。
为了提高反应原料的充分反应程度，优选地，连续氧化反应的保留时间为90～240min。
上述连续化氧化反应中，可以选用本领域常用的催化剂。在一种优选的实施例中，催化剂包括但不限于醋酸钴、乙酰丙酮钴、硝酸钴、醋酸锰、乙酰丙酮锰、硝酸锰、醋酸铜、硝酸铜、碘化铜、硝酸铁、氯化铁和乙酰丙酮铁组成的组中的一种或多种。相比于其它催化剂，上述几种催化剂价格较为低廉，有利于降低反应的成本。为了进一步提高更优选地，上述催化剂为醋酸钴和醋酸锰的混合物、硝酸铁或硝酸铜。
在一种优选的实施例中，以式(ⅰ)所示的有机物的重量百分含量计，催化剂的用量为0.1～20％，进一步地优选地，催化剂的用量为2～10％。
上述连续氧化反应中采用的有机溶剂可以选用在一种优选的实施例中，有机溶剂包括但不限于甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸、乙腈、1,4-二氧六环和水组成的组中的一种或多种。
上述连续化合成方法还包括在连续氧化反应中加入引发剂，其中采用的引发剂为自由基引发剂；优选地，上述自由基引发剂包括但不限于偶氮二异丁腈、n-羟基邻苯二甲酰亚胺、2，3-丁二酮二肟和乙醛组成的组中的一种或多种。相比于其它的自由基引发剂，采用上述几种自由基引发剂有利于提高连续氧化反应过程中的自由基产生率，进而有利于提高连续化氧化反应的反应活性。优选地，以式(ⅰ)所示的有机物的重量百分含量计，引发剂的用量为1.0～30％。
为了提高取代苯甲酸类有机物的纯度，优选地，上述连续化合成方法还包括对连续化氧化反应的产物体系进行后处理，该后处理过程包括将上述产物体系与水混合，使用第一ph调节剂将其ph调至12-14，然后采用萃取剂进行萃取，得到水相和有机相；使用第二ph调节剂将上述水相的ph调至1，固液分离后，得到所需的取代苯甲酸类有机物。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
典型实施案例一的合成路线如下：
实施例1-1：
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，硝酸铜10.1g(32.0mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品19.5g，收率78％。1h-nmr(500mhz,氯仿)δ:7.05(t,j＝9.3hz,2h),8.01(dd,j＝15.5,8.2hz,1h)。
实施例1-2：aibn-co-nabr-乙酸体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，aibn631mg(3.8mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(7.8mmol,0.049eq)，nabr544mg(5.3mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品12.3g，收率49％。
实施例1-3：aibn-co-nabr-丙酸体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，aibn631mg(3.8mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(7.8mmol,0.049eq)，nabr544mg(5.3mmol,0.033eq)，溶于丙酸250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品11.3g，收率45％。
实施例1-4：co-mn-nhpi-dmg体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(8.0mmol,0.05eq)，mn(oac)2·4h2o2.0g(8.0mmol,0.05eq)，nhpi2.6g(16.0mmol，0.1eq)，dmg1.9g(16.0mmol，0.1eq)溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品11.5g，收率46％。
实施例1-5：co-mn-nhpi-licl体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，co(oac)2·4h2o1.2g(4.8mmol,0.03eq)，mn(oac)2·4h2o1.2g(4.8mmol,0.03eq)，nhpi2.6g(16.0mmol，0.1eq)，licl207mg(4.8mmol，0.03eq)溶于乙腈250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品10.1g，收率40％。
实施例1-6：co-mn-nhpi-乙醛体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，co(oac)2·4h2o1.2g(4.8mmol,0.03eq)，mn(oac)2·4h2o1.2g(4.8mmol,0.03eq)，nhpi2.6g(16.0mmol，0.1eq)，乙醛7.0g(160.1mmol，1.0eq)溶于乙腈250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品9.5g，收率38％。
实施例1-7：醋酸铜
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，醋酸铜5.8g(32.0mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品17.8g，收率71％。
实施例1-8：乙酰丙酮酸铜
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，乙酰丙酮酸铜8.4g(32.0mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品17.0g，收率68％。
实施例1-9：硝酸铁
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，fe(no3)3·9h2o10.1g(32.0mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品20.0g，收率80％。
实施例1-10：co-mn体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，co(oac)2·4h2o4.0g(16.0mmol,0.1eq)，mn(oac)2·4h2o4.0g(16.0mmol,0.1eq)，溶于醋酸250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品21.3g，收率85％。
实施例1-11：底物拓展1
2-氟-4-氯苯乙酮25g(144.9mmol,1.0eq)，cu(no3)2·4h2o7.0g(29.0mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品19.3g，收率77％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ8.08(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),7.90(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.43(dd,j＝7.5,1.4hz,1h)。
实施例1-12：底物拓展2
2-氟-4-溴苯乙酮25g(115.2mmol,1.0eq)，cu(no3)2·4h2o5.6g(23.0mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品19.8g，收率79％。1h-nmr(cdcl3)δ:7.38–7.42(m,2h),7.89(t,1h,j＝7.88)。
实施例1-13：底物拓展3
3-氟-4-溴苯乙酮25g(115.2mmol,1.0eq)，cu(no3)2·4h2o5.6g(23.0mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品18.3g，收率73％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ7.76–7.69(m,2h),7.64(dd,j＝7.5,1.4hz,1h)。
实施例1-14：底物拓展4
2-氟-4-硝基苯乙酮25g(136.5mmol,1.0eq)，cu(no3)2·4h2o6.6g(27.3mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品17.3g，收率69％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ8.39-8.40(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),8.12-8.14(ddd,j＝13.3,7.8,1.4hz,2h)。
实施例1-15：底物拓展5
3-甲氧基-4硝基苯乙酮25g(128.1mmol,1.0eq)，cu(no3)2·4h2o6.2g(25.6mmol,0.2eq)，乙腈250ml(10v)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品19.3g，收率77％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ8.33(d,j＝7.5hz,1h),8.07(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),7.97(d,j＝1.4hz,1h),4.07(s,3h)。
实施例1-16(无nabr)：aibn-co-乙酸体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，aibn631mg(3.8mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(7.8mmol,0.049eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品5.8g，收率23％。
实施例17:aibn-co-libr-乙酸体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，aibn631mg(3.8mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(7.8mmol,0.049eq)，libr460mg(5.3mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品13.8g，收率55％。
对比例1(批次化反应)：aibn-co-nabr-乙酸体系
2，4-二氟苯乙酮25g(160.1mmol,1.0eq)，aibn631mg(3.8mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(7.8mmol,0.049eq)，nabr544mg(5.3mmol,0.033eq)，hoac250ml(10v)，置于反应瓶中搅拌全溶，外浴温度升至100℃，用氧气调节流速60～100ml/min，连续通氧气7.5h，tlc仍然有原料剩余，体系中加入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.0g，收率12％。
典型实施案例二的合成路线如下：
实施例2-1：
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn681mg(4.1mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.1g(8.5mmol,0.049eq)，nabr587mg(5.7mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品25.5g，收率88％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ8.08(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),7.90(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.43(dd,j＝7.5,1.4hz,1h)。
实施例2-2：(同时增大引发剂、催化剂、添加剂的用量)
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn1.4g(8.6mmol,0.05eq)，co(oac)2·4h2o4.3g(17.3mmol,0.1eq)，nabr1.8g(17.3mmol,0.1eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品25.8g，收率89％。
实施例2-3：(同时降低引发剂、催化剂、添加剂的用量)
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn284mg(1.7mmol,0.01eq)，co(oac)2·4h2o861mg(3.5mmol,0.02eq)，nabr360mg(3.5mmol,0.02eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品12.5g，收率43％。
实施例2-4：只降低aibn的量
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn284mg(1.7mmol,0.01eq)，co(oac)2·4h2o2.1g(8.5mmol,0.049eq)，nabr587mg(5.7mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品13.5g，收率47％。
实施例2-5：只降低co(oac)2·4h2o的量
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn681mg(4.1mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o861mg(3.5mmol,0.02eq)，nabr587mg(5.7mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品17.1g，收率59％。
实施例2-6：只降低nabr的量
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn681mg(4.1mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.1g(8.5mmol,0.049eq)，nabr360mg(3.5mmol,0.02eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品23.2g，收率80％。
实施例2-7：只增大aibn的量
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn1.4g(8.6mmol,0.05eq)，co(oac)2·4h2o2.1g(8.5mmol,0.049eq)，nabr587mg(5.7mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品25.8g，收率89％。
实施例2-8：只增大co(oac)2·4h2o的量
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn681mg(4.1mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o4.3g(17.3mmol,0.1eq)，nabr587mg(5.7mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品25.2g，收率87％。
实施例2-9：只增大nabr的量
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn681mg(4.1mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.1g(8.5mmol,0.049eq)，nabr1.8g(17.3mmol,0.1eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品25.5g，收率88％。
实施例2-10：丙酸溶剂
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，aibn681mg(4.1mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.1g(8.5mmol,0.049eq)，nabr587mg(5.7mmol,0.033eq)，溶于丙酸250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品24.6g，收率85％。
实施例2-11：co-mn-nhpi-dmg体系
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，co(oac)2·4h2o2.1g(8.6mmol,0.05eq)，mn(oac)2·4h2o2.1g(8.6mmol,0.05eq)，nhpi2.8g(17.3mmol，0.1eq)，dmg2.0g(17.3mmol，0.1eq)溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品21.1g，收率73％。
实施例2-12：co-mn-nhpi-licl体系
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，co(oac)2·4h2o1.3g(5.2mmol,0.03eq)，mn(oac)2·4h2o1.3g(5.2mmol,0.03eq)，nhpi2.8g(17.3mmol，0.1eq)，licl224mg(5.2mmol，0.03eq)溶于乙腈250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品21.1g，收率73％。
实施例2-13：co-mn-nhpi-乙醛体系
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，co(oac)2·4h2o1.3g(5.2mmol,0.03eq)，mn(oac)2·4h2o1.3g(5.2mmol,0.03eq)，nhpi2.8g(17.3mmol，0.1eq)，乙醛7.6g(172.9mmol，1.0eq)溶于乙酸250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品21.7g，收率75％。
实施例2-14：铜体系
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，cu(no3)2·3h2o8.0g(34.6mmol，0.2eq)溶于乙酸250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品16.8g，收率58％。
实施例2-15：铁体系
2-氟-4氯甲苯25g(172.9mmol,1.0eq)，fe(no3)3·9h2o10.9g(34.6mmol，0.2eq)溶于乙酸250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品15.4g，收率53％。
实施例2-16：底物拓展1
2-氟-4溴甲苯25g(132.3mmol,1.0eq)，aibn521mg(3.2mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o1.6g(6.5mmol,0.049eq)，nabr449mg(4.4mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品25.5g，收率88％。1h-nmr(cdcl3)δ:7.38–7.42(m,2h),7.89(t,1h,j＝7.88)。
实施例2-17：底物拓展2
2,5-二甲基溴苯25g(135.1mmol,1.0eq)，aibn521mg(3.2mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o1.6g(6.6mmol,0.049eq)，nabr459mg(4.5mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品29.8g，收率90％。1h-nmr(500mhz,氯仿)δ8.39-8.40(d,j＝1.6hz,1h),8.14(d,j＝7.5hz,1h),7.87-7.88(dd,j＝7.5,1.6hz,1h)。
实施例2-18：底物拓展3
3-氟-4溴甲苯25g(132.3mmol,1.0eq)，aibn521mg(3.2mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o1.6g(6.5mmol,0.049eq)，nabr449mg(4.4mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品18.8g，收率65％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ7.76–7.69(m,2h),7.64(dd,j＝7.5,1.4hz,1h)。
实施例2-19：底物拓展4
2-氟-4硝基甲苯25g(161.1mmol,1.0eq)，aibn635mg(3.9mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(7.9mmol,0.049eq)，nabr547mg(5.3mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品16.1g，收率54％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ8.39-8.40(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),8.12-8.14(ddd,j＝13.3,7.8,1.4hz,2h)。
实施例2-20：底物拓展5
2-溴-4氟甲苯25g(132.3mmol,1.0eq)，aibn521mg(3.2mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o1.6g(6.5mmol,0.049eq)，nabr449mg(4.4mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品11.8g，收率41％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ7.92-7.95(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),7.63-7.64(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.38-7.41(td,j＝7.7,1.4hz,1h)。
实施例2-21：底物拓展6
3-甲氧基-4硝基甲苯25g(149.6mmol,1.0eq)，aibn590mg(3.6mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o1.8g(7.3mmol,0.049eq)，nabr508mg(4.9mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品16.8g，收率57％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ8.33(d,j＝7.5hz,1h),8.07(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),7.97(d,j＝1.4hz,1h),4.07(s,3h)。
实施例2-22：底物拓展7
2-氟-4碘甲苯25g(105.9mmol,1.0eq)，aibn417mg(2.5mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o1.3g(7.3mmol,0.049eq)，nabr360mg(4.9mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品9.9g，收率35％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ7.84(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),7.67(ddd,j＝28.9,7.8,1.4hz,2h)。
实施例2-23：底物拓展8
3-氟-4硝基甲苯25g(161.1mmol,1.0eq)，aibn635mg(3.9mmol,0.024eq)，co(oac)2·4h2o2.0g(7.9mmol,0.049eq)，nabr547mg(5.3mmol,0.033eq)，溶于hoac250ml(10v)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2mpa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375ml纯化水中，用naoh固体将体系ph调至12～14，用125mlmtbe萃取水相两次，水相再用浓hcl调ph至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品11.3g，收率38％。1hnmr(500mhz,氯仿)δ8.30(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),7.99(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),7.93(dd,j＝8.1,1.4hz,1h)。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：采用上述连续化合成法制备取代苯甲酸类有机物能够提高工艺的环保性，同时上述工艺还具有便于操作和取代苯甲酸类有机物收率高等优点。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。