本发明属于除草剂原药中间体的制备领域，具体涉及一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法。
背景技术：
唑啉草酯英文通用名为pinoxaden；化学名称：8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-1,2,4,5-四氢-7-氧代-7h-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂卓-9-基2,2-二甲基丙酸酯；分子式：c23h32n2o4；相对分子质量：400.5；cas登录号：[243973-20-8]；商品名：爱秀、axial等，其结构式如下所示：
唑啉草酯是由先正达发现、开发和生产的苯基吡唑啉类除草剂，拥有独特的化学结构，它能抑制乙酰辅酶a羧化酶(accase)的活性，阻碍脂肪酸的生物合成，干扰细胞膜形成，导致杂草生长停止，最终死亡。
唑啉草酯为选择性、内吸传导型禾本科杂草除草剂，高效，广谱，通过茎叶快速吸收。用药后1～3周，出现植物毒性症状，分生组织很快停止生长，并迅速坏死。芽后防除小麦和大麦田一年生禾本科杂草，如看麦娘、日本看麦娘、野燕麦、黑麦草、虉草、狗尾草、硬草、菵草和棒头草等。目前，唑啉草酯主要用于两大领域：谷物(小麦和大麦等)和非作物领域(草坪和园艺等)。谷物是唑啉草酯最主要的应用市场，其次为非作物，两者的市场份额分别约占60％和40％。唑啉草酯很少被根部吸收，因此，其土壤活性很小。
唑啉草酯有两个关键中间体，一是[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐，另一个是2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯，结构式分别如下：
唑啉草酯的制备路线都是围绕着两个关键中间体展开，两个中间体经过缩合，然后与特戊酰氯反应得到唑啉草酯，路线如下：
当前，关键中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯的合成方法主要有下面几条路线：
合成路线1：
专利文献wo0078712报道的路线以2,6-二乙基-4一甲基苯胺为原料，经重氮化，溴化得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯，中间体与丙二腈偶联反应，得到取代的苯丙二腈，中间体再在甲醇中醇解，得到关键中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯，此路线中，反应温度在140℃左右，对设备要求较高，并且偶联反应需要使用双三苯基磷二氯化钯作为催化剂，价格昂贵，反应温度较高，生产成本较高。
合成路线2：
专利文献wo0078881报道的路线：起始原料为2,6-二溴对甲基苯胺，2,6-二溴对甲基苯胺先与偏二氯乙烯发生取代反应，再经过水解后将其酯化即可得到2,6-二溴-4-甲基苯基乙酸乙酯，然后在强碱条件下取代羰基上的α位氢并与乙烯基叔丁基锡烷反应得到本产物的前体，最后一步经过加氢催化反应得到所需产物。
该路线中，反应物乙烯基叔丁基锡烷毒性较大，且价格较高，在使用过程中容易产生安全隐患，且需要昂贵的钯催化剂；最后一步需要进行氢化反应，增加成本，这是最初期合成唑啉草酯的路线，步骤较多，不适合工业化。
合成路线3：
文献thejournaloforganicchemistry,2011,76(19)：8107-8112，报道的合成路线同合成路线1较为相似，2,6-二乙基-4-甲基溴苯先发生格氏反应，然后与三烷基硼酸反应，而后与溴乙酸乙酯发生取代反应，得到产物前体，最后在强碱条件下取代羰基上的氢与溴甲酸乙酯发生取代反应，得到所需产物。
该路线在合成硼酸中间体过程中反应收率较低，并且难以提升，大约只有30％，限制了进行工业化生产的可行性。
路线4：
专利文献wo200078881a2报道的路线采用3,5-二乙基苯酚作为起始原料，与氯甲酸乙酯反应，对反应物的羟基进行保护，之后在酸性条件下在其对位进行氯甲基化，然后氰基取代氯，再脱去羟基保护基团，与碘甲烷反应进行甲基化，氰基在碱性条件下水解为羧酸，再与乙醇进行酯化反应，最后在强碱条件下取代羰基的α位氢与氯甲酸乙酯反应得到最终产物。
该合成路线合成步骤过多，操作繁杂，经过多步反应，其总体收率偏低，生产成本高，且用到了两个毒性较大的底物氰化钾和碘甲烷，后处理复杂，反应操作难度较大。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法，制备过程反应总收率达到70％以上，目标产物纯度98％以上，反应条件温和，合成路线短，原料易得、价格便宜，反应温度较低，能有效降低能耗，对反应设备要求低，生产成本较低，环保安全，适于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法，包括以下步骤：
1)碘化反应
将2,6-二乙基-4-甲基苯胺溶于酸中，向体系中滴加亚硝酸钠水溶液，进行重氮化，反应温度0-5℃，反应时间0.5-2h；然后加入碘代试剂，进行碘化反应，反应时间10-24h，反应结束后萃取反应液、干燥、脱溶得到2,6-二乙基-4-甲基碘苯，无需纯化直接用于下一步反应；
其中，各反应物的摩尔比为2,6-二乙基-4-甲基苯胺：酸：亚硝酸钠：碘代试剂＝1：3-6：1-1.5：1-2；
2)偶联反应
氮气保护氛围下，将2,6-二乙基-4-甲基碘苯、丙二酸二酯、碘化亚铜、l-脯氨酸、碳酸铯，dmso混合，加热至40-60℃，保温搅拌10-24h，反应结束后，加入溶剂萃取，除去溶剂后得到2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯；
其中，各反应物的摩尔比为2,6-二乙基-4-甲基碘苯：丙二酸酯：碘化亚铜：l-脯氨酸：碳酸铯＝1：1-2：0.01-0.2：0.02-0.4：4-5，溶剂dmso的用量为2,6-二乙基-4-甲基碘苯质量的5-20倍；
反应式如下：
优选地，步骤1)中，所述酸为硫酸或者盐酸。
又，步骤1)中所述碘代试剂为碘化钾或碘化钠。
优选地，步骤1)中，所述亚硝酸钠水溶液中，亚硝酸钠的质量分数为30-40％。
又，步骤1)中，所述碘代试剂是通过水溶液形式滴加入反应体系的。
进一步，步骤2)所述碘代试剂的水溶液中，碘代试剂的质量分数为30-40％。进一步，步骤2)中所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
又，步骤1)和/或步骤2)中，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲基叔丁基醚。
本发明以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为原料，经重氮化、碘化得到2,6-二乙基-4-甲基碘苯，2,6-二乙基-4-甲基碘苯与丙二酸二酯以碘化亚铜和l-脯氨酸(l-proline)为催化体系，以碳酸铯为碱，dmso为溶剂，在40-60℃经偶联反应，制得2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯；在本发明的反应体系下，碘化亚铜与l-脯氨酸形成一价铜盐络合物，提高了碘化亚铜溶解性，以在该体系中，碳酸铯具有良好溶解度，使2,6-二乙基-4-甲基碘苯和丙二酸二酯在40-60℃的温度下发生c-h活化偶联反应，本发明反应条件提高了催化剂活性，阻碍催化剂的分解，条件温和，减少了副产物的生成，原子利用率高，提高了反应收率，两步反应的总收率可以达到70％以上。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明由2,6-二乙基-4-甲基苯胺经桑德迈尔反应合成2,6-二乙基-4-甲基碘苯，反应稳定，重复性好，工艺简单，原料来源广泛，价格低。
本发明获得的2,6-二乙基-4-甲基碘苯无需纯化即可用于偶联反应，在偶联反应中，避免使用昂贵的钯催化剂，以碘化亚铜和l-脯氨酸为催化体系，提高了原子利用率，且偶联反应收率良好，原料易得，反应温度低，40-60℃就可完成反应，有效降低了能源消耗。
本发明的合成路线短，收率高，碘化及偶联两步反应的总收率可以达到70％以上，生产成本较低，具有较高的工业化生产价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
将2,6-二乙基-4-甲基苯胺(60g，98％、0.36mol)加入到反应瓶中，滴加盐酸(6m)240ml，缓慢滴加控制温度10℃以下，滴完降温至0～5℃，开始滴加加亚硝酸钠(27.6g，0.4mol)的水溶液(其中水为56g)，滴加时保持温度0～5℃，滴完保温搅拌1h。然后滴加碘化钾(71.7g，0.43mol)的水(150ml)溶液，保持温度5℃以下，滴完保温搅拌1h，缓慢恢复至室温，搅拌过夜，反应完全。后处理用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，分别用饱和碳酸钠酸溶液和氯化钠溶液洗一次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂得2,6-二乙基-4-甲基碘苯，83.9g，收率85％，无需纯化直接用于下一步。
将上步产品加入到反应瓶中，氮气保护下，加入丙二酸二甲酯(49.1g，0.37mol)、cui(2.9g，0.0153mol)，l-脯氨酸(3.52g，0.0306mol)、碳酸铯(397.5g，1.22mol)、dmso600ml，然后开始加热至40℃，保温搅拌24h，反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，分液，合并有机相，水洗有机相一次，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸掉溶剂得2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二酸甲酯粗品，用甲醇重结晶纯化，得2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二酸甲酯纯品，70.6g，产物纯度99.2％，收率83％，1hnmr(cdcl3，300hz)：d1.18(t，6h)，2.30(s,3h)，2.64(q，4h)，3.73(s，6h)，5.06(s，1h)，6.93(s，2h)。
实施例2
将2,6-二乙基-4-甲基苯胺(30g，98％、0.18mol)加入到反应瓶中，滴加盐酸(6m)115ml，缓慢滴加控制温度10℃以下，滴完降温至0～5℃，开始滴加加亚硝酸钠(27.6g，0.4mol)水溶液(总计83.6g，其中水为56g)，缓慢滴加保持温度0～5℃，滴完保温搅拌2h；然后滴加碘化钠(32.2g，0.215mol)的水(60ml)溶液，保持温度5℃以下，滴完保温搅拌1h，缓慢恢复至室温，搅拌过夜，反应完全。
反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，分别用饱和碳酸钠酸溶液和氯化钠溶液洗一次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸掉溶剂得2,6-二乙基-4-甲基碘苯，42.9g，收率87％，无需纯化直接用于下一步。
将上步产品加入到反应瓶中，氮气保护下，加入丙二酸二乙酯(56.05g，0.35mol)、cui(5.96g，0.0313mol)，l-脯氨酸(7.2g，0.0626mol)、碳酸铯(199.4g，0.612mol)、dmso429ml，然后开始加热至55℃，保温搅拌12h，反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，分液，合并有机相，水洗有机相一次，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂得2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯，39.3g，产物纯度98.3％，收率82％。
实施例3
将2,6-二乙基-4-甲基苯胺(20g，98％、0.12mol)加入到反应瓶中，滴加盐酸(6m)87.0ml，缓慢滴加控制温度10℃以下，滴完降温至0～5℃，开始滴加加亚硝酸钠(9.2g，0.13mol)水溶液(28.0g)，缓慢滴加保持温度0～5℃，滴完保温搅拌1h；然后滴加碘化钠(27.0g，0.18mol)的水(120ml)溶液，保持温度5℃以下，滴完保温搅拌1h，缓慢恢复至室温，搅拌过夜，反应完全。
反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，分别用饱和碳酸钠酸溶液和氯化钠溶液洗一次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸掉溶剂得2,6-二乙基-4-甲基碘苯28.6g，收率87.0％，无需纯化直接用于下一步。
将上步产品加入到反应瓶中，氮气保护下，加入丙二酸二乙酯(35.08g，0.219mol)、cui(3.11g，0.01635mol)，l-脯氨酸(3.76g，0.0327mol)、碳酸铯(142.7g，0.438mol)、dmso240ml，然后开始加热至60℃，保温搅拌22h，反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，分液，合并有机相，水洗有机相一次，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂得2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯，26.2g，产物纯度98.5％，收率82％。
实施例4
将2,6-二乙基-4-甲基苯胺(300g，98％、1.8mol)加入到反应瓶中，滴加盐酸(6m)1.2l，缓慢滴加控制温度10℃以下，滴完降温至0～5℃，开始滴加加亚硝酸钠(138.0g，2.0mol)水溶液(400g)，滴加保持温度0～5℃，滴完保温搅拌2h；然后滴加碘化钠(322.5g，2.15mol)的水(600ml)溶液，保持温度5℃以下，滴完保温搅拌1h，缓慢恢复至室温，搅拌过夜，反应完全。
反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，分别用饱和碳酸钠酸溶液和氯化钠溶液洗一次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂得2,6-二乙基-4-甲基碘苯429.3g，收率87％，无需纯化直接用于下一步。
将上步产品加入到反应瓶中，氮气保护下，加入丙二酸二甲酯(231.1g，1.75mol)、cui(59.59g，0.313mol)，l-脯氨酸(72g，0.626mol)、碳酸铯(2.04kg，6.26mol)、dmso4.2l，然后开始加热至60℃，保温搅拌24h，反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，分液，合并有机相，水洗有机相一次，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂得2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯，361.7g，产物纯度98.3％，收率83.0％。
对比例
将丙二酸二乙酯(20.0g，0.125mol)、2,6-二乙基-4-甲基碘苯(17.1g，0.062mol)cui(2.38g，0.0125mol)，碳酸钾(138.2g，1.0mol)加入dmso100ml，然后加热至120℃，保温搅拌20h，取反应液监测，底物之间未发生反应。