本发明属于医药中间体合成工艺领域，具体涉及一种脒及其类似物催化剂存在下二氮杂脂肪环制备相应单boc二氮杂脂肪环化合物的绿色合成方法。
背景技术：
1-boc-1,3-二氮杂环丁烷（式1）、1-boc-1,2-二氮杂环丁烷（式2）、1-boc-1,2-咪唑烷、1-boc-1,3-咪唑烷、1-boc哌嗪、1-boc哒嗪、1-boc嘧啶、1-boc-1,2-二氮杂环庚烷、1-boc-1,3-二氮杂环庚烷、和1-boc-1,4-二氮杂环庚烷等结构如下所示是药物常见单元结构（式1）。
根据文献报道：
1-boc-1,3-咪唑烷的合成方法：
neilj.ashweek,iaincoldham等2003年发表的文章“preparationofdiaminesbylithiation–substitutionofimidazolidinesandpyrimidines”中写到在氮气保护下，以n-苄基乙二胺，甲醛为原料，以chcl3为溶剂，室温搅拌18h，再加入二碳酸二叔丁酯反应18h。即可得到3-苄基-1-叔丁氧羰基咪唑。arnold,leedaniel等2016年发表的专利wo2016/168619al中报道了：在氩气保护下，以dcm为溶剂，0℃下加入原料n-苄基咪唑，二碳酸二叔丁酯，三乙胺作碱试剂，室温反应6h，即可得到3-苄基-1-叔丁氧羰基咪唑；再以甲醇作溶剂，10%pd/c为催化剂，通过催化氢化反应脱去苄基，得到1-叔丁氧羰基咪唑87%。反应方程式（式2）如下。
1-boc-1,2-咪唑烷的合成方法：
rosae.melendezandwilliamd.lubell2003年在“jacs”上，及wei-junzhang，andersberglund等2002年发表的文章“impactofazaprolineonamidecis-transisomerism:conformationalanalysesandnmrstudiesofmodelpeptidesincludingtrhanalogues”报道了1-boc-1,2-咪唑烷的合成方法：在0℃下以dmf为溶剂，加入n-苄氧羰基-n-叔丁氧羰基肼和nah，室温搅拌30min，再加入1,3-二溴丙烷，搅拌过夜，得到1-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基咪唑；以10%pd/c为催化剂，甲醇为溶剂，在1atmh2下室温催化氢化脱去苄氧羰基，得到1-叔丁氧羰基咪唑95%。反应方程式如下（式3）。
1-boc-哌嗪的合成方法主要有二类，第一类：不以二碳酸二叔丁酯为原料；第二类：以二碳酸二叔丁酯为原料。
louisa.carpino等在1983年发表的文章“polystyrene-baseddeblocking-scaveningagentsforthe9-fluorenylmethyloxycarbonylamino-protectinggroup”中报道用一倍当量叠氮甲酸叔丁酯和一倍当量的哌嗪为原料，ch2cl2作溶剂，室温反应，处理得到80%的1-boc-哌嗪。王桂春在2017年专cn106810467a也报道了以叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液为原料，用乙醇和水作溶剂（乙醇：水2:1），温度15℃条件下反应4h，处理得到66.9%的1-boc-哌嗪。反应方程式如下（式4）。
kyriepappas等在2009年发表的文章“phenylesters,preferredreagentsformono-acylationofpolyaminesinthepresenceofwater”报道以一倍当量phoboc和一倍当量哌嗪为原料，水作溶剂，氮气保护下反应24h。室温反应得到的1-boc-哌嗪68%，55℃反应得到产品87%，加热回流反应得到产品71%。反应方程式如下（式5）。
hiroyukinaito等在2010年发表的文章“selectivedeprotectionofmethanesulfonamidestoamines”中报道通过去质子化和02氧化使得甲磺酰胺脱保护成为其母体胺。反应方程式如下（式6）。
第二类以二碳酸二叔丁酯为原料又有多种反应条件和催化剂体系，主要有
1）反应不加酸碱
imana.moussa等2010年在jmc上发表的文章“design,synthesis,andstructure-affinityrelationshipsofregioisomericn-benzylalkyletherpiperazinederivativesasσ-1receptorligands”中报道用两倍当量的哌嗪和一倍当量的二碳酸二叔丁酯，ch2cl2作溶剂，室温下反应22h，得到1-boc-哌嗪（81%）。andreasfaust等2008年在文章“synthesisandevaluationofanovelfluorescentphotoprobeforimagingmatrixmetalloproteinases”中用相同的反应条件得到1-boc-哌嗪（68%）。反应方程式如下（式7）。
hailinzheng等2005年发表在“bioorganic&medicinalchemistry”的文章中用二碳酸二叔丁酯（12.77mmol），哌嗪（23.22mmol),甲醇作溶剂，冰浴下滴加，室温下反应两天，得到1-boc-哌嗪产率（71%）。yunsukjo等2009年发表的文章“micellesfordeliveryofnitricoxide”报道了同样以甲醇为溶剂，得到产率(66%).反应方程式如下（式8）。
谭君，崔效源，刘振德，等2017年在文章“n-叔丁氧羰基哌嗪的绿色工业化制备”中报道了用物料比例(boc酸酐︰哌嗪)=1︰3，甲醇︰水(1︰5)来作为反应溶剂，冰浴滴加，室温反应14h，处理得到产品（85.8%）。反应方程式如下（式9）。
2）反应加碱
laurac.meurer等1992年在“j.med.chem.”上发表的文章中报道了用叔丁醇和水作溶剂，naoh作缚酸剂，5℃下滴加二碳酸二叔丁酯，室温反应过夜，得到1-boc-哌嗪（78.8%）。反应方程式如下（式10）。
封静在2011年发表的文章“抗抑郁药维拉佐酮中间体的合成”中报道了以甲醇作溶剂，三乙胺作缚酸剂，室温反应过夜，处理得到产品（80%）。反应方程式如下（式11）。
3）反应加酸：
金德龙，张雪梅，刘焕，等在“n-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工艺”文章中报道了以无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯为原料其摩尔比（1:1.0），以冰醋酸为介质，反应温度为0~5℃，反应时间8h，反应收率为64.71%。反应方程式如下（式12）。
王玉琴，詹玉进等在2017年发表的专利“cn108003062a”中报道了以水作溶剂，用一倍当量哌嗪和一倍当量二碳酸二叔丁酯为原料，先在-5-0℃下向哌嗪水溶液加入20%硫酸溶液，搅拌0.5h，再加入二碳酸二叔丁酯0-5℃反应1h，处理得到产率90%。反应方程式如下（式13）。
4）反应加催化剂
ravivarala,sreelathanuvula等2006年在文章“moleculariodine-catalyzedfacileprocedureforn-bocprotectionofamines”中报道利用分子i2的催化作用，使用同等当量的二碳酸二叔丁酯和哌嗪，以甲醇作溶剂，室温反应30min，处理得到产率（80%）。反应方程式如下（式14）。
sadulasunitha,sanjitkanjilal等2008年在“tetrahedronletters”上发表的文章中写到用一种离子液体甲基咪唑四氟硼酸盐[(hmim)bf4]作为催化剂，等当量的二碳酸二叔丁酯和哌嗪在室温下反应，得到1-boc-哌嗪（98%）。反应方程式如下（式15）。
biswanathdas等2006年在“tetrahedronletters”上发表的文章中报道了用磺酸功能化二氧化硅（cat.）作为催化剂，ch2cl2作溶剂对哌嗪的单n-boc保护，得到产品94%。反应方程式如下（式16）。
1-boc哒嗪的合成方法：
kanaya,naoaki,daiichipharma.co.,ltd.等在2007年发表的专利ep1762568a1中报道了以甲醇作溶剂，以二叔丁二碳酸酯和六氢哒嗪为原料，室温反应15h，处理得到1-叔丁氧羰基哒嗪43%。反应方程式如下（式17）。
tetsuyatoya,kentaroyamaguchi,yasuyukiendo等2002年在bioorganic&medicinalchemistry上发表的文章报道了:在0℃下以dmf为溶剂，加入n-苄氧羰基-n-叔丁氧羰基肼和nah，室温搅拌30min，再加入1,4-二溴丁烷，搅拌过夜，得到1-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基哒嗪91%；以10%pd/c为催化剂，甲醇为溶剂，在1atmh2下室温催化氢化脱去苄氧羰基，得到1-叔丁氧羰基哒嗪98%。stephenp.east,andrewayscough,iantoogood-johnson,等2011年在bioorganic&medicinalchemistryletters上发表的文章用了同样的方法得到1-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基哒嗪94%；1-叔丁氧羰基哒嗪78-100%。alangudisankaranarayanan,ahmedabad(in)在2003年发表的专利us2003o2251o2a1以乙腈为溶剂，加入碳酸氨，1,4-二溴丁烷和n-苄氧羰基-n-叔丁氧羰基肼加热回流15h，得到1-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基哒嗪83%；5%pd/c为催化剂，甲醇和水作溶剂，在3.4atmh2下催化氢化6h得到1-叔丁氧羰基哒嗪82%。反应方程式如下（式18）。
1-boc四氢嘧啶的合成方法：
petaro.nikiforov,sachinsurade,等2016年在“org.biomol.chem.”上发表的文章报道了以1,4,5,6-四氢吡啶和二碳酸二叔丁酯为原料，三乙胺作碱，以四氢呋喃作为溶剂，0-20℃过夜反应，得到1-boc-4,5,6-三氢吡啶（66%），再用甲醇作溶剂，加入nabh40℃下反应2h，即可得到1-boc四氢嘧啶（64%）。反应方程式如下（式19）。
1-boc-1,2-二氮杂环庚烷的合成方法：
该合成方法同tetsuyatoya,kentaroyamaguchi,yasuyukiendo等2002年在bioorganic&medicinalchemistry上发表的文章报道合成1-叔丁氧羰基哒嗪方法类似，以1,5-二溴戊烷和n-苄氧羰基-n-叔丁氧羰基肼为原料合成1-苄氧羰基-1,2-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，再催化氢化脱去苄氧羰基，得到1,2-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯98%。反应方程式如下（式20）。
1-boc-1,4-二氮杂环庚烷的合成方法：
graziasellitto，aurorafaruolo等2010年在“bioorganic&medicinalchemistry”上发表的文章报道了在0℃的二氯甲烷（45ml）和高哌嗪（1.84g，18mmol）的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯溶液（2g，9mmol，在18ml二氯甲烷中）），搅拌1小时，即可得到目标化合物1-boc-1,4-二氮杂环庚烷（88%）。反应方程式如下（式21）。
王桂春，柳敏2017年发表的中文专利“cn106810467a”上应用了叠氮甲酸叔丁酯与高哌嗪于有机溶剂在0-30℃下反应，即可得到单boc保护的高哌嗪。反应方程式如下（式22）。
技术实现要素：
本发明选用二氮杂脂肪环类化合物为底物，以甲醇，乙醇或异丙醇与等体积的水作为溶剂，酸作为介质，脒及其类似物作为催化剂，用二碳酸二叔丁酯进行单boc保护反应，其合成路线（boc2）如下（式23-式27）：
本发明涉及一种脒及其类似物催化制备单boc保护的二氮杂脂肪环化合物的绿色合成方法，该方法包括如下步骤：先将二氮杂脂肪环化合物溶解在醇和水的混合液中，再加向其中加入适量的酸，低温搅拌30分钟后，继续加入催化量的脒及其类似物催化剂和一定量二碳酸二叔丁酯，加完后继续反应2小时左右，用gc检测反应毕，将反应液浓缩回收溶剂后，再减压蒸馏得目标单n-boc二氮杂脂肪环化合物。
具体方法：
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
实施例1.1-boc-哌嗪的合成其步骤如下（式28）：
1-boc-哌嗪的制备：于500ml三口瓶中加入10.3g（0.12mol）哌嗪，加入150ml甲醇和150ml水，搅拌至哌嗪完全溶解，再加入11.0g（0.21mol）甲酸搅拌0.5h，继续加入0.11g（0.0012mol）乙脒盐酸盐催化剂和8.73g（0.04mol）二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌2h，使用气相色谱（gc保留时间：原料哌嗪4.3min；目标产品1-boc-哌嗪：11.6min；杂质副产物1,4-双boc-哌嗪：17.4min）检测反应，反应完全后将反应液浓缩回收溶剂，再减压蒸馏收集165~175oc/5mmhg的馏份，得到目标产物22.0g，反应收率为98.6%。
实施例2.1-boc-哌嗪的合成其步骤如下（式29）：
1-boc-哌嗪的制备：于500ml三口瓶中加入10.3g（0.12mol）哌嗪，加入150ml甲醇和150ml水，搅拌至哌嗪完全溶解，再加入14.4g（0.24mol）乙酸搅拌0.5h，继续加入0.11g（0.0012mol）乙脒盐酸盐催化剂和8.73g（0.04mol）二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌2h，使用气相色谱（gc保留时间：原料哌嗪4.3min；目标产品1-boc-哌嗪：11.6min；杂质副产物1,4-双boc-哌嗪：17.4min）检测反应，反应完全后将反应液浓缩回收溶剂，再减压蒸馏收集165~175oc/5mmhg的馏份，得到目标产物21.9g，反应收率为98.0%。
实施例3.1-boc-哌嗪的合成其步骤如下（式30）：
1-boc-哌嗪的制备：于500ml三口瓶中加入10.3g（0.12mol）哌嗪，加入150ml甲醇和150ml水，搅拌至哌嗪完全溶解，再加入16.5g（0.36mol）甲酸搅拌0.5h，继续加入0.072g（0.0012mol）尿素催化剂和8.73g（0.04mol）二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌2h，使用气相色谱（gc保留时间：原料哌嗪4.3min；目标产品1-boc-哌嗪：11.6min；杂质副产物1,4-双boc-哌嗪：17.4min）检测反应，反应完全后将反应液浓缩回收溶剂，再减压蒸馏收集165~175oc/5mmhg的馏份，得到目标产物22.1g，反应收率为98.9%。
实施例4.1-boc-哌嗪的合成其步骤如下（式31）：
1-boc-哌嗪的制备：于500ml三口瓶中加入10.3g（0.12mol）哌嗪，加入150ml乙醇和150ml水，搅拌至哌嗪完全溶解，再加入17.5ml（0.21mol）浓盐酸搅拌0.5h，继续加入0.11g（0.0012mol）乙脒盐酸盐催化剂和8.73g（0.04mol）二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌2h，使用气相色谱（gc保留时间：原料哌嗪4.3min；目标产品1-boc-哌嗪：11.6min；杂质副产物1,4-双boc-哌嗪：17.4min）检测反应，反应完全后将反应液浓缩回收溶剂，再减压蒸馏收集165~175oc/5mmhg的馏份，得到目标产物21.1g，反应收率为94.4%。
实施例5.1-boc-四氢吡唑，其步骤如下（式32）：
1-boc-四氢吡唑的制备：于500ml三口瓶中加入10g（0.14mol）吡唑啶，加入150ml甲醇和150ml水的混合液，搅拌至吡唑啶完全溶解，再加入0.42mol酸搅拌0.5h，继续加入0.072g（0.0012mol）尿素催化剂和8.73g（0.04mol）二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌2h，使用气相色谱（gc保留时间：原料哌嗪3.8min；目标产品1-boc-哌嗪：10.3min；杂质副产物1,4-双boc-哌嗪：15.9min）检测反应，反应完全后将反应液浓缩回收溶剂，再减压蒸馏收集104～114oc/5mmhg的馏份，得到目标产物23.0g，反应收率为95.6%。
实施例6.1-boc嘧啶、其步骤如下（式33）：
1-boc四氢嘧啶的制备：于500ml三口瓶中加入10g（0.12mol）四氢嘧啶，加入150ml乙醇和150ml水，搅拌至哌嗪完全溶解，再加入17.5ml（0.21mol）浓盐酸搅拌0.5h，继续加入0.11g（0.0012mol）乙脒盐酸盐催化剂和8.73g（0.04mol）二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌2h，使用气相色谱（gc保留时间：原料哌嗪4.6min；目标产品1-boc-哌嗪：11.9min；杂质副产物1,4-双boc-哌嗪：17.8min）检测反应，反应完全后将反应液浓缩回收溶剂，再减压蒸馏收集165~175oc/5mmhg的馏份，得到目标产物21.7g，反应收率为97.2%。
实施例7.单boc保护二氮杂脂肪环化合物gc分析方法：
采用岛津gc-2014c型气相色谱仪，气相色谱柱：wondacap5毛细管色谱柱（柱长：30m，内径：0.25mm，膜厚：0.25um，最高使用温度：325oc）柱温程序升温50-220℃，10oc/min，进样器温度220oc，检测器温度220oc，h2压强0.1mpa、空气0.16mpa、柱前压1.5mpa。
发明优点：
本发明提供的方法，主要使用了脒及其类似物作为二氮杂脂肪环化合物的单boc保护催化剂，其优点主要有如下四点：
（1）首次使用脒或尿素等便宜的催化剂体系催化二氮杂脂肪环的高选择性单boc保护。
（2）加入催化剂使得单boc保护的二氮杂脂肪环化合物产率较高，大大的减少了双boc二氮杂脂肪环化合物的生成，提高了反应的选择性，减少了目标产物分离纯化的步骤，节约成本。
（2）反应操作步骤简单，且原料易得，反应均在常温下进行，可大大节约能源，降低生产成本。
（3）加入脒及其类似物催化剂加快反应的进行，大大减少反应时间，使得生产周期大为缩短。
（4）脒及其类似物催化剂使用量低，不影响产品分离纯化和纯度，对环境友好。